O nouă terapie cu gene asociate cu virusul adeno (AAV) (FLT180a) atinge niveluri normale de activitate FIX la pacienții cu hemofilie severă B (HB) (studiu B-AMAZE)
Repere din congresul virtual ISTH 2020

Terapia genică devine rapid unul dintre cele mai promițătoare tratamente pentru hemofilie, deoarece tratamentul actual necesită o viață de injecții sau perfuzii începând din copilăria timpurie. Prin urmare, educația cu privire la terapia genică, care poate fi găsită în cadrul Societatea internațională privind tromboza și hemostaza (ISTH), este esențial pentru pacienți să înțeleagă procesul și beneficiile acestui tratament.

Înțelegerea siguranței și eficacității studiilor clinice

Terapia genică utilizează un virus nepatogen și cu deficit de replicare pentru a codifica factorii de coagulare lipsă la pacienții cu hemofilie. Terapia genică pentru hemofilie folosește un vector AAV ca sistem de livrare. Vectori precum acesta au o capacitate naturală de a intra în celule și de a furniza instrucțiunile necesare către nucleu, ceea ce, pentru pacienții cu hemofilie, are ca rezultat producerea normală a factorului de coagulare.

Studiul B-AMAZE prezentat la Conferința ISTH 2020 este unul dintre cele trei care utilizează o genă Factor IX care a fost modificată pentru a crește eficiența în transducție. Scopul a fost de a determina siguranța și eficacitatea unei doze unice de FLT180a la pacienții adulți cu hemofilie. Proiectarea studiului adaptiv a permis echipei studiului clinic să determine doza optimă a vectorului. Un criteriu de excludere important pentru studiu a fost prezența anticorpilor neutralizanți la vector.

Intervalul de doză utilizat pentru cei doi pacienți inițiali a condus la exprimarea factorului IX la niveluri chiar sub intervalul normal. Adăugarea de tratamente profilactice de imunosupresie a contribuit la reducerea reacțiilor adverse la vector.

Proiectarea adaptativă a studiului a permis cercetătorilor să controleze dozele pentru pacienții ulteriori din studiu. De asemenea, le-a dat șansa de a evalua cantitatea de imunosupresoare pe care să o furnizeze. Ca rezultat, persoanele care au ajuns la concluzia că tratamentul cu terapia genică utilizând o doză unică de FLT180a la doza adecvată poate duce la expresia factorului IX în limite normale.

Importanța educației pentru hemofilie

Educație pentru hemofilie învață pacienții și familiile lor despre beneficiile terapiei genetice, în special a terapiei genetice cu vectori virali. Vectorii virali ai terapiei genice se pot dovedi a fi cheia tratament de lungă durată pentru această condiție pe tot parcursul vieții și potențial mortală.

Cercetarea terapiei genice din 2020 arată că acest tratament poate permite pacienților cu hemofilie să întrerupă terapia de substituție a factorilor. În plus, indică faptul că este posibilă o corecție a fenotipului sângerând. Pentru persoanele care trăiesc cu hemofilie, terapia genică s-ar putea dovedi a fi un tratament care schimbă viața.

O nouă terapie cu gene asociate cu virusul adeno (AAV) (FLT180a) atinge niveluri normale de activitate FIX la pacienții cu hemofilie severă B (HB) (studiu B-AMAZE)

P. Chowdary1,2, S. Shapiro3, M. Makris4, G. Evans5, S. Boyce6, K. Vorbe7, G. Dolan8, U. Reiss9, M. Phillips1, A. Riddell1, MR Peralta1, M. Quaye2, E. Tuddenham1, J. Krop10, G. Scurt11, S. Kar11, A. Smith11, A. Nathwani1,2

1Katharine Dormandy Hemofilia and Trombosis Center, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust, London, Marea Britanie

2University College London, Londra, Regatul Unit

3Oxford Haemophilia & Thrombosis Center și Oxford NIHR BRC, Oxford, Regatul Unit

4Universitatea din Sheffield, Sheffield, Regatul Unit

5Spitalul Kent & Canterbury, Canterbury, Regatul Unit

6Spitalul universitar Southampton, Southampton, Regatul Unit

7Newcastle Haemophilia Comprehensive Care Center, Newcastle, Marea Britanie

8Guy's & St Thomas 'NHS Foundation Trust, Londra, Regatul Unit

9Spitalul de cercetare pentru copii St Jude, Memphis, Statele Unite

10Freeline, Boston, Statele Unite

11Freeline, Stevenage, Regatul Unit

Puncte cheie de date

Această figură rezumă compoziția vectorului FLT180a (panoul din stânga) și in vitro eficiența transducției capsidei AAVS3 (panoul din dreapta). Vectorul este compus dintr-o capsidă tropicală hepatică sintetică (AAVS3), concepută rațional, un potențial promotor specific ficatului cu introni optimizați și o variantă Padua optimizată cu codoni ai genei FIX. În cultura primară a celulelor hepatocitelor, capsidul AAVS3 demonstrează o eficiență a transducției care este de 4 ori mai mare decât următoarea cea mai eficientă capsidă, AAV3.

Obiectivul principal al studiului FLT180a faza 1/2 a fost evaluarea siguranței și eficacității vectorului la pacienții cu hemofilie B moderată până la severă și fără boală hepatică sau anticorpi neutralizanți împotriva capsidei AAVS3. Pentru a atinge nivelurile țintite de expresie FIX de 70-150%, a fost utilizat un regim de dozare adaptivă (panoul drept), începând cu 2 pacienți cu cea mai mică doză de 4.5 x 1011 vg / kg și ajustarea dozelor ulterioare pentru a optimiza expresia FIX, reducând în același timp riscul de tromboză. Cei 3 pacienți care au fost perfuzați cu doza finală a studiului, 9.75 x 1011 vg / kg, au atins niveluri FIX în intervalul normal.

CONTINUT ASEMANATOR

Imagine

Please enable the javascript to submit this form

Sprijinit prin granturi educaționale de la Bayer, BioMarin, Freeline Therapeutics Limited, Pfizer Inc., Shire, Spark Therapeutics și uniQure, Inc.

SSL esențial