Uma nova terapia gênica com vírus associado ao adeno (AAV) (FLT180a) atinge níveis normais de atividade FIX em pacientes com hemofilia B (HB) grave (estudo B-AMAZE)
Destaques do Congresso Virtual ISTH 2020

Uma nova terapia gênica com vírus associado ao adeno (AAV) (FLT180a) atinge níveis normais de atividade FIX em pacientes com hemofilia B (HB) grave (estudo B-AMAZE)

P. Chowdary1,2, S. Shapiro3, M. Makris4, G. Evans5, S. Boyce6, K. Talks7, G. Dolan8, U. Reiss9, M. Phillips1, A. Riddell1, MR Peralta1, M. Quaye2, E. Tuddenham1, J. Krop10, G. Short11, S. Kar11, A. Smith11, A. Nathwani1,2

1Katharine Dormandy Haemophilia and Thrombosis Centre, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust, Londres, Reino Unido

2University College London, Londres, Reino Unido

3Oxford Haemophilia & Thrombosis Centre e Oxford NIHR BRC, Oxford, Reino Unido

4University of Sheffield, Sheffield, Reino Unido

5Kent & Canterbury Hospital, Canterbury, Reino Unido

6University Hospital Southampton, Southampton, Reino Unido

7Newcastle Haemophilia Comprehensive Care Centre, Newcastle, Reino Unido

8Guy's & St Thomas 'NHS Foundation Trust, Londres, Reino Unido

9Hospital St Jude Children's Research, Memphis, Estados Unidos

10Freeline, Boston, Estados Unidos

11Freeline, Stevenage, Reino Unido

Pontos de dados principais

Esta figura resume a composição do vetor FLT180a (painel esquerdo) e o in vitro eficiência de transdução do capsídeo AAVS3 (painel direito). O vetor é composto de um capsídeo trópico do fígado humano sintético racionalmente projetado (AAVS3), um potente promotor específico do fígado com íntrons otimizados e uma variante de Pádua com códons otimizados do gene FIX. Na cultura de células de hepatócitos primários, o capsídeo AAVS3 demonstra uma eficiência de transdução que é 4 vezes maior do que o próximo capsídeo mais eficiente, AAV3.

O principal objetivo do estudo FLT180a fase 1/2 foi avaliar a segurança e eficácia do vetor em pacientes com hemofilia B moderada a grave e sem doença hepática ou anticorpos neutralizantes para o capsídeo AAVS3. A fim de atingir os níveis de expressão de FIX alvo de 70-150%, foi utilizado um regime de dosagem adaptativo (painel direito), começando com 2 pacientes na dose mais baixa de 4.5 x 1011 vg / kg e ajuste das doses subsequentes para otimizar a expressão de FIX enquanto minimiza o risco de trombose. Os 3 pacientes que receberam a dose final do ensaio, 9.75 x 1011 vg / kg, atingiram níveis FIX dentro da faixa normal.

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