Resumo e Implicações da Integração AAV

Resumo e Implicações da Integração AAV
Destaques do 16º Workshop da NHF sobre Novas Tecnologias e Transferência de Genes para Hemofilia

Resumo e implicações da integração AAV

Frederic D. Bushman, PhD
Professor e catedrático
Departamento de Microbiologia
Co-diretor do Centro de Pesquisa sobre Coronavírus e Outros Patógenos Emergentes
Co-diretor PennCHOP Microbiome Program
Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia

Pontos de dados principais

Expansão clonal notável com locais de integração perto de genes associados ao câncer

Expansões clonais observadas em 5 de 9 cães hemofílicos A infundidos com um vetor AAV contendo um transgene de fator VIII (FVIII). As expansões clonais são indicadas pelo gene identificado mais próximo. Algumas dessas expansões foram encontradas perto de genes associados à tumorigênese (por exemplo, a barra verde em Linus estava localizada perto de genes Deleted in Leukemia 2, DLEU2, e tipo DLEU2 DLEU2L).

Conclusões

  • FVIII estável e sustentado expresso por até 10 anos em um modelo canino de hemofilia A. Um aumento na atividade de FVIII observado foi em 2 de 9 cães.
  • Expansão clonal observada com DNA de AAV integrado perto de genes associados ao câncer. Mecanismos de ativação insercional potencial desconhecidos.
  • Nenhum cão apresentou evidência de tumorigênese ou nódulos hepáticos apesar dos clones expandidos
  • Não está claro por que dois cães apresentaram aumento nos níveis de FVIII, mas o modelo mais simples pode ser um clone em expansão com o gene FVIII intacto, embora isso não tenha sido identificado no estudo
  • A grande maioria dos transgenes codificados por AAV é inativada por mutação, oferecendo uma oportunidade de otimização

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