A hiperatividade do fator IX Pádua (R338L) depende da atividade do fator VIIIa

A hiperatividade do fator IX Pádua (R338L) depende da atividade do fator VIIIa

JCI Insight (06/20/2019) Vol. 4, n ° 12. Samelson-Jones, Benjamin J .; Finn, Jonathan D .; George Lindsey A .; et al.

A variante hiperativa do fator IX Padua (FIX-R338L) está sendo avaliada em vários ensaios de terapia gênica direcionada ao fígado de vetor adeno-associado-viral (AAV) para pacientes com hemofilia B. Essa variante de alta atividade específica pode permitir uma dosagem reduzida do vetor em relação ao FIX-WT e potencial reduzido para hepatotoxicidade relacionada ao AAV, enquanto ainda fornece benefício clínico. No entanto, como o mecanismo bioquímico da hiperatividade dessa variante não está bem definido, existem questões de segurança relacionadas à coagulação não regulamentada e ao potencial de complicações trombóticas. Os autores compararam a proteína recombinante purificada das variantes FIX-WT e FIX-R338L para avaliar diferenças na atividade enzimática e de coagulação, ativação, inativação e dependência de cofator. Seus resultados de estudos em sistemas purificados de proteínas e plasma sugerem uma regulação molecular semelhante do FIX-R338L e FIX-WT e demonstram que a hiperatividade do FIX-R338L deriva de uma interação aprimorada com o FVIIIa que resulta na ativação acelerada do FX. O mecanismo de ativação alostérica aprimorada do FIXa-R338L por FVIIIa (em relação ao FIX-WT) para o ganho de função associado a essa variante ajuda a reduzir as preocupações de segurança de possíveis complicações trombóticas no contexto do gene da hemofilia B clínica baseada em AAV estudos de terapia.

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