O impacto da imunidade pré-existente na farmacodinâmica não clínica da terapia gênica baseada em AAV5

O impacto da imunidade pré-existente na farmacodinâmica não clínica da terapia gênica baseada em AAV5

Terapia Molecular: Métodos e Desenvolvimento Clínico (06/14/19) vol. 134, p. 440. Long, Brian R .; Sandza, Krystal; Holcomb, Jennifer; et al.

Dados de estudos pré-clínicos e clínicos mostraram que anticorpos neutralizantes pré-existentes para proteínas da cápside do vírus adeno-associado (AAV) podem limitar a eficácia terapêutica da terapia gênica mediada por AAV. Usando macacos cynomolgus com níveis variáveis ​​de pré-dose de anticorpos anti-AAV neutralizantes e inibidores da transdução não-anticorpo, os pesquisadores analisaram a farmacodinâmica da transferência de genes mediada por AAV5 e da expressão do transgene FVIII após o tratamento com uma dose única de valoctocogene roxaparvovec (BMN 270, um Vetor de terapia gênica baseado em AAV5 que codifica FVIII humano excluído pelo domínio B [FVIII-SQ]). O desenho experimental incluiu 4 grupos diferentes de macacos com base na presença ou ausência de anticorpos totais de AA5 (TAb) e / ou inibição de transdução de AAV5 detectável (TI) determinada em um ensaio baseado em células. Todos os animais foram infundidos com a mesma dose de BMN 270 (6.0 x 1013 vg / kg). A presença de anticorpos anti-AAV5 neutralizantes foi associada a uma redução de aproximadamente 75% no FVIII-SQ Cmax plasmático em comparação com os controles não imunes. Por outro lado, a presença de apenas inibidores da transdução não-anticorpo não foi associada a uma redução no FVIII-SQ Cmax em relação aos controles. Os autores relataram que vários animais com anticorpos AAV5 neutralizantes pré-existentes tinham níveis de expressão de transgene comparáveis ​​aos animais de controle não imunes. Devido ao pequeno tamanho da amostra, não foi possível obter limiares generalizáveis ​​para os níveis de anticorpos contra o AAV5 e para o FVIII-SQ plasmático detectável. Uma avaliação mais aprofundada em estudos clínicos ajudará a determinar se há limiar para os níveis de anticorpos AAV5 e eficácia terapêutica.

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