Atividade terapêutica de hFIX alcançada após tratamento único com AAV5-hFIX em pacientes com hemofilia B e NHPs com NABs anti-AAV5 pré-existentes

Atividade terapêutica de hFIX alcançada após tratamento único com AAV5-hFIX em pacientes com hemofilia B e NHPs com NABs anti-AAV5 pré-existentes

Terapia Molecular: Métodos e Desenvolvimento Clínico (05/27/19). Majowicz, Anna; Nijmeijer, Bart; Lampen, Margit H .; et al.

Devido ao potencial da imunidade preexistente de afetar negativamente a eficácia da terapia gênica baseada no vírus adeno-associado (AAV), muitos ensaios clínicos da terapia gênica baseada em AAV excluem pacientes com anticorpos neutralizantes pré-existentes (NABs) direcionados contra a proteínas da cápside. Miesbach et al. (Sangue, 2018) relataram anteriormente sobre a segurança e eficácia de AMT-060 (AAV5-hFIX) em 10 homens adultos com hemofilia B. Antes do tratamento, todos esses homens foram considerados negativos para NABs anti-AAV5 usando um ensaio à base de proteína fluorescente verde. No presente estudo, os pesquisadores avaliaram o impacto dos NABs anti-AAV5 pré-existentes, medidos usando um ensaio mais sensível (baseado em luciferase) sobre os resultados de eficácia nos participantes do estudo AMT-060 e em primatas não humanos (NHPs) tratados com AAV5 -hFIX. Usando o ensaio à base de luciferase, 3 de 10 pacientes do estudo AMT-060 deram positivo para NABs anti-AAV pré-existentes (com títulos de até 1: 340); no entanto, não foi observada correlação entre a presença de NABs pré-existentes e os níveis de hFIX após a transferência do gene AMT-060. Esse achado foi apoiado pelos resultados dos NHPs, nos quais a presença de títulos NAB anti-AAV5 pré-existentes não afetou negativamente a transdução hepática do hFIX. No estudo AMT-061 em andamento (AAV5-hFIX Padua), pacientes com anti-AAV5 NABs não são excluídos; de fato, os autores relatam que três pacientes com baixos níveis de NAB anti-AAV3 antes do tratamento apresentavam níveis significativos de hFIX após o tratamento com AMT-5.

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