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Caracterização da persistência do vetor de vírus adeno-associado após acompanhamento de longo prazo em modelo de cão com hemofilia A
Destaques do 14º Congresso Anual da EAHAD

Caracterização da persistência do vetor de vírus adeno-associado após acompanhamento de longo prazo em modelo de cão com hemofilia A

P. Batty1, S. Fong2, M. Franco3, I. Gil ‐ Farina3, C.‐R. Sihn2, A. Mo1, L. Harpell1, C. Hough1, D. Hurlbut1, A. Pender1, A. Winterborn4, M. Schmidt3, D. Lillicrap1

1Departamento de Patologia e Medicina Molecular, Queen's University, Kingston, Canadá

2BioMarin Pharmaceutical, Novato, Estados Unidos

3GeneWerk GmbH, Heidelberg, Alemanha

4Animal Care Services, Queen's University, Kingston, Canadá

Pontos de dados principais

Diferenças intra-hepáticas na distribuição de DNA de AAV-FVIII

Neste estudo, 8 cães foram tratados com um construto AAV FVIII canino deletado com domínio B. Após uma mediana de 10.8 anos de acompanhamento, níveis médios estáveis ​​de FVIII de 5.7% foram observados nos cães respondentes (n = 6). O DNA de AAV-FVIII foi detectado no fígado de todos os cães, independentemente de sua resposta ao tratamento. O gráfico acima mostra os números de cópias AAV-FVIII de várias amostras / regiões de fígado. Alguns cães demonstraram números de cópias AAV-FVIII semelhantes (por exemplo, ELI e FLO), independentemente da região estudada, enquanto em outros (por exemplo, JUN), houve uma variação mais acentuada.

Os eventos de integração ocorreram principalmente em regiões não codificantes do genoma canino
A tabela à esquerda mostra a dose, os níveis finais de FVIII e o número de locais de integração (IS) para os 8 cães incluídos no estudo (a codificação por cores na coluna de dose representa o serótipo AAV, amarelo = AAV2, rosa = AAV6 e ciano = AAV8. * = cães que não respondem). A frequência de integração média foi de 9.55e-4 IS / célula, com a maioria (93.8%) de IS ocorrendo em regiões intergênicas do genoma do cão. Os locais de integração mais comuns (CIS) estavam próximos a KCNIP2, CLIC2, ABCB1, F8, semelhante a quimostripsinogênio B1 e albumina. O gráfico à direita mostra a distribuição relativa de SI para cada animal. Apesar dos eventos de integração que ocorreram em todos os animais, nenhum tumor hepático foi encontrado na pós-morte.

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