Uma nova terapia gênica com vírus associado ao adeno (AAV) (FLT180a) atinge níveis normais de atividade FIX em pacientes com hemofilia B (HB) grave (estudo B-AMAZE)
Destaques do Congresso Virtual ISTH 2020

Terapia de genes está rapidamente se tornando um dos tratamentos mais promissores para a hemofilia, já que o tratamento atual requer uma vida inteira de injeções ou infusões, começando na primeira infância. Portanto, a educação sobre terapia gênica, que pode ser encontrada dentro do Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia (ISTH), é fundamental para os pacientes compreenderem o processo e os benefícios deste tratamento.

Compreender a segurança e a eficácia dos ensaios clínicos

A terapia gênica usa um vírus não patogênico e com deficiência de replicação para codificar os fatores de coagulação ausentes em pacientes com hemofilia. A terapia gênica para hemofilia usa um vetor AAV como sistema de entrega. Vetores como esse têm uma capacidade natural de entrar nas células e fornecer as instruções necessárias ao núcleo, o que, para pacientes com hemofilia, resulta na produção normal do fator de coagulação.

O estudo B-AMAZE apresentado na Conferência ISTH 2020 é um dos três que usa um gene Fator IX que foi modificado para aumentar a eficiência na transdução. O objetivo era determinar a segurança e eficácia de uma dose única de FLT180a em pacientes adultos com hemofilia. O desenho do ensaio adaptativo permitiu que a equipe do ensaio clínico determinasse a dose ideal do vetor. Um importante critério de exclusão para o estudo foi a presença de anticorpos neutralizantes para o vetor.

O intervalo de dose usado para os dois pacientes iniciais levou à expressão do Fator IX em níveis logo abaixo do intervalo normal. A adição de tratamentos profiláticos de imunossupressão ajudou a reduzir a reação adversa ao vetor.

O desenho do ensaio adaptativo permitiu aos pesquisadores controlar as doses para os pacientes subsequentes no estudo. Também lhes deu a chance de avaliar a quantidade de imunossupressor a ser fornecida. Como resultado, os profissionais concluíram que o tratamento de terapia gênica usando uma única dose de FLT180a na dose adequada pode resultar na expressão do Fator IX dentro dos intervalos normais.

A importância da educação para a hemofilia

Educação hemofilia ensina os pacientes e suas famílias sobre os benefícios da terapia gênica, especialmente a terapia gênica com vetores virais. Os vetores virais da terapia gênica podem provar ser a chave para tratamento de longa duração para esta condição vitalícia e potencialmente mortal.

Pesquisa de terapia gênica a partir de 2020 mostra que este tratamento pode permitir que pacientes com hemofilia descontinuem a terapia de reposição de fator. Além disso, indica que uma correção do fenótipo de sangramento é possível. Para as pessoas que vivem com hemofilia, a terapia genética pode ser um tratamento que muda vidas.

Uma nova terapia gênica com vírus associado ao adeno (AAV) (FLT180a) atinge níveis normais de atividade FIX em pacientes com hemofilia B (HB) grave (estudo B-AMAZE)

P. Chowdary1,2, S. Shapiro3, M. Makris4, G. Evans5, S. Boyce6, K. Talks7, G. Dolan8, U. Reiss9, M. Phillips1, A. Riddell1, MR Peralta1, M. Quaye2, E. Tuddenham1, J. Krop10, G. Short11, S. Kar11, A. Smith11, A. Nathwani1,2

1Katharine Dormandy Haemophilia and Thrombosis Centre, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust, Londres, Reino Unido

2University College London, Londres, Reino Unido

3Oxford Haemophilia & Thrombosis Centre e Oxford NIHR BRC, Oxford, Reino Unido

4University of Sheffield, Sheffield, Reino Unido

5Kent & Canterbury Hospital, Canterbury, Reino Unido

6University Hospital Southampton, Southampton, Reino Unido

7Newcastle Haemophilia Comprehensive Care Centre, Newcastle, Reino Unido

8Guy's & St Thomas 'NHS Foundation Trust, Londres, Reino Unido

9Hospital St Jude Children's Research, Memphis, Estados Unidos

10Freeline, Boston, Estados Unidos

11Freeline, Stevenage, Reino Unido

Pontos de dados principais

Esta figura resume a composição do vetor FLT180a (painel esquerdo) e o in vitro eficiência de transdução do capsídeo AAVS3 (painel direito). O vetor é composto de um capsídeo trópico do fígado humano sintético racionalmente projetado (AAVS3), um potente promotor específico do fígado com íntrons otimizados e uma variante de Pádua com códons otimizados do gene FIX. Na cultura de células de hepatócitos primários, o capsídeo AAVS3 demonstra uma eficiência de transdução que é 4 vezes maior do que o próximo capsídeo mais eficiente, AAV3.

O principal objetivo do estudo FLT180a fase 1/2 foi avaliar a segurança e eficácia do vetor em pacientes com hemofilia B moderada a grave e sem doença hepática ou anticorpos neutralizantes para o capsídeo AAVS3. A fim de atingir os níveis de expressão de FIX alvo de 70-150%, foi utilizado um regime de dosagem adaptativo (painel direito), começando com 2 pacientes na dose mais baixa de 4.5 x 1011 vg / kg e ajuste das doses subsequentes para otimizar a expressão de FIX enquanto minimiza o risco de trombose. Os 3 pacientes que receberam a dose final do ensaio, 9.75 x 1011 vg / kg, atingiram níveis FIX dentro da faixa normal.

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