Nadpobudliwość czynnika IX Padwa (R338L) zależy od aktywności kofaktora czynnika VIIIa

Nadpobudliwość czynnika IX Padwa (R338L) zależy od aktywności kofaktora czynnika VIIIa

JCI Insight (06/20/2019) Vol. 4, nr 12. Samelson-Jones, Benjamin J .; Finn, Jonathan D.; George, Lindsey A .; i in.

Nadpobudliwy wariant IX Padua (FIX-R338L) jest oceniany w wielu próbach terapii genowej ukierunkowanej na wątrobę wektora związanego z adenowirusami (AAV) u pacjentów z hemofilią B. Ten wariant o wysokiej specyficznej aktywności może pozwolić na zmniejszone dawkowanie wektora w stosunku do FIX-WT i zmniejszonego potencjału hepatotoksyczności związanej z AAV, przy jednoczesnym zapewnieniu korzyści klinicznych. Ponieważ jednak biochemiczny mechanizm hiperaktywności tego wariantu nie jest dobrze zdefiniowany, istnieją pytania dotyczące bezpieczeństwa związane z nieuregulowaną koagulacją i możliwością powikłań zakrzepowych. Autorzy porównali oczyszczone rekombinowane białko wariantów FIX-WT i FIX-R338L, aby ocenić różnice w aktywności enzymatycznej i krzepliwości, aktywacji, inaktywacji i zależności od kofaktora. Ich wyniki badań w oczyszczonych białkach i systemach opartych na osoczu sugerują podobną regulację molekularną FIX-R338L i FIX-WT, i pokazują, że nadaktywność FIX-R338L wynika ze zwiększonej interakcji z FVIIIa, która powoduje przyspieszoną aktywację FX. Mechanizm wzmocnionej allosterycznej aktywacji FIXa-R338L przez FVIIIa (w stosunku do FIX-WT) dla wzmocnienia funkcji związanego z tym wariantem pomaga zmniejszyć obawy związane z bezpieczeństwem potencjalnych powikłań zakrzepowych w kontekście genu hemofilii klinicznej opartej na AAV badania terapii.

Odnośnik