Nadpobudliwość czynnika IX Padwa (R338L) zależy od aktywności kofaktora czynnika VIIIa

Nadpobudliwość czynnika IX Padwa (R338L) zależy od aktywności kofaktora czynnika VIIIa

JCI Insight (06/20/2019) Vol. 4, nr 12. Samelson-Jones, Benjamin J .; Finn, Jonathan D.; George, Lindsey A .; i in.

Nadpobudliwy wariant IX Padua (FIX-R338L) jest oceniany w wielu próbach terapii genowej ukierunkowanej na wątrobę wektora związanego z adenowirusami (AAV) u pacjentów z hemofilią B. Ten wariant o wysokiej specyficznej aktywności może pozwolić na zmniejszone dawkowanie wektora w stosunku do FIX-WT i zmniejszonego potencjału hepatotoksyczności związanej z AAV, przy jednoczesnym zapewnieniu korzyści klinicznych. Ponieważ jednak biochemiczny mechanizm hiperaktywności tego wariantu nie jest dobrze zdefiniowany, istnieją pytania dotyczące bezpieczeństwa związane z nieuregulowaną koagulacją i możliwością powikłań zakrzepowych. Autorzy porównali oczyszczone rekombinowane białko wariantów FIX-WT i FIX-R338L, aby ocenić różnice w aktywności enzymatycznej i krzepliwości, aktywacji, inaktywacji i zależności od kofaktora. Ich wyniki badań w oczyszczonych białkach i systemach opartych na osoczu sugerują podobną regulację molekularną FIX-R338L i FIX-WT, i pokazują, że nadaktywność FIX-R338L wynika ze zwiększonej interakcji z FVIIIa, która powoduje przyspieszoną aktywację FX. Mechanizm wzmocnionej allosterycznej aktywacji FIXa-R338L przez FVIIIa (w stosunku do FIX-WT) dla wzmocnienia funkcji związanego z tym wariantem pomaga zmniejszyć obawy związane z bezpieczeństwem potencjalnych powikłań zakrzepowych w kontekście genu hemofilii klinicznej opartej na AAV badania terapii.

Odnośnik

Obraz

Please enable the javascript to submit this form

Wspierane przez granty edukacyjne firm Bayer, BioMarin, CSL Behring, Freeline Therapeutics Limited, Pfizer Inc., Spark Therapeutics i uniQure, Inc.

Niezbędny SSL