Wpływ istniejącej odporności na niekliniczną farmakodynamikę terapii genowej opartej na AAV5

Wpływ istniejącej odporności na niekliniczną farmakodynamikę terapii genowej opartej na AAV5

Terapia molekularna: metody i rozwój kliniczny (06/14/19) Vol. 134, str. 440. Long, Brian R .; Sandza, Krystal; Holcomb, Jennifer; i in.

Dane z badań przedklinicznych i klinicznych wykazały, że istniejące wcześniej przeciwciała neutralizujące białka kapsydu związanego z wirusem adenowirusowym (AAV) mogą ograniczać skuteczność terapeutyczną terapii genowej za pośrednictwem AAV. Używając małp cynomolgus o różnych poziomach przed neutralizacją przeciwciał anty-AAV i inhibitorów transdukcji niebędących przeciwciałami, badacze przeanalizowali farmakodynamikę przenoszenia genów za pośrednictwem AAV5 i ekspresji transgenu FVIII po leczeniu pojedynczą dawką waloktokogenu roksaparwowca (BMN 270, an Wektor terapii genowej oparty na AAV5, który koduje ludzki FVIII z delecją domeny B [FVIII-SQ]). Projekt eksperymentalny obejmował 4 różne grupy małp w oparciu o obecność lub brak całkowitych przeciwciał AA5 (TAb) i / lub wykrywalne hamowanie transdukcji AAV5 (TI) określone w teście komórkowym. Wszystkim zwierzętom podano infuzję tej samej dawki BMN 270 (6.0 x 1013 vg / kg). Obecność neutralizujących przeciwciał przeciw AAV5 była związana z około 75% redukcją Cmax FVIII-SQ w osoczu w porównaniu z kontrolą nieimmunologiczną. Przeciwnie, obecność tylko inhibitorów transdukcji innych niż przeciwciała nie była związana ze zmniejszeniem Cmax FVIII-SQ w stosunku do kontroli. Autorzy podali, że kilka zwierząt z wcześniej istniejącymi neutralizującymi przeciwciałami AAV5 miało poziomy ekspresji transgenu porównywalne z zwierzętami nieimmunologicznymi. Z powodu małej wielkości próbki nie było możliwe uzyskanie ogólnych progów dla poziomów przeciwciał AAV5 i wykrywalnego FVIII-SQ w osoczu. Dalsza ocena w badaniach klinicznych pomoże ustalić, czy istnieje próg dla poziomów przeciwciał AAV5 i skuteczności terapeutycznej.

Odnośnik