Nowatorska terapia genowa związana z wirusem Adeno (AAV) (FLT180a) osiąga normalne poziomy aktywności FIX u pacjentów z ciężką hemofilią B (HB) (badanie B-AMAZE)
Najważniejsze wydarzenia z wirtualnego kongresu ISTH 2020

Terapia genowa szybko staje się jednym z najbardziej obiecujących sposobów leczenia hemofilii, ponieważ obecne leczenie wymaga zastrzyków lub infuzji przez całe życie, począwszy od wczesnego dzieciństwa. Dlatego edukacja na temat terapii genowej, którą można znaleźć w ramach Międzynarodowe Towarzystwo Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH), ma kluczowe znaczenie dla zrozumienia przez pacjentów procesu i korzyści płynących z tego leczenia.

Zrozumienie bezpieczeństwa i skuteczności badań klinicznych

Terapia genowa wykorzystuje niepatogenny i niezdolny do replikacji wirus do kodowania brakujących czynników krzepnięcia u pacjentów z hemofilią. Terapia genowa hemofilii wykorzystuje wektor AAV jako system dostarczania. Wektory takie jak ten mają naturalną zdolność do wnikania do komórek i dostarczania niezbędnych instrukcji do jądra, co u pacjentów z hemofilią skutkuje normalną produkcją czynnika krzepnięcia.

Badanie B-AMAZE zaprezentowane na konferencji ISTH 2020 jest jednym z trzech, które wykorzystuje gen czynnika IX, który został zmodyfikowany w celu zwiększenia wydajności transdukcji. Celem było określenie bezpieczeństwa i skuteczności pojedynczej dawki FLT180a u dorosłych pacjentów z hemofilią. Projekt badania adaptacyjnego umożliwił zespołowi badań klinicznych określenie optymalnej dawki wektora. Ważnym kryterium wykluczającym z badania była obecność przeciwciał neutralizujących wektor.

Zakres dawek zastosowany dla dwóch początkowych pacjentów doprowadził do ekspresji czynnika IX na poziomach tuż poniżej normalnego zakresu. Dodanie profilaktycznych terapii immunosupresyjnych pomogło zmniejszyć niepożądane reakcje na wektor.

Adaptacyjny projekt badania umożliwił naukowcom kontrolowanie dawek dla kolejnych pacjentów biorących udział w badaniu. Dało im to również szansę na oszacowanie ilości leku immunosupresyjnego do dostarczenia. W rezultacie, doszli do wniosku, że leczenie terapią genową przy użyciu pojedynczej dawki FLT180a we właściwej dawce może skutkować ekspresją czynnika IX w normalnych zakresach.

Znaczenie edukacji na hemofilię

Edukacja na hemofilię uczy pacjentów i ich rodziny o korzyściach płynących z terapii genowej, zwłaszcza terapii genowej wektorami wirusowymi. Wektory wirusowe terapii genowej mogą okazać się kluczem do: długotrwałe leczenie dla tego trwającego całe życie i potencjalnie śmiertelnego stanu.

Badania nad terapią genową z 2020 roku pokazuje, że to leczenie może pozwolić pacjentom z hemofilią na przerwanie terapii czynnika zastępczego. Ponadto wskazuje, że możliwa jest korekta fenotypu krwawienia. Dla osób żyjących z hemofilią terapia genowa może okazać się leczeniem zmieniającym życie.

Nowatorska terapia genowa związana z wirusem Adeno (AAV) (FLT180a) osiąga normalne poziomy aktywności FIX u pacjentów z ciężką hemofilią B (HB) (badanie B-AMAZE)

P. Chowdarego1,2, S. Shapiro3, M. Makris4, G. Evans5, S. Boyce6, K. Rozmowy7, G. Dolan8, U. Reiss9, M. Phillips1, A. Riddell1, MR Peralta1, M. Quaye2, E. Tuddenham1, J. Krop10, G. Krótkie11, S. Kar11, A. Smith11, A. Nathwani1,2

1Katharine Dormandy Haemophilia and Thrombosis Centre, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust, Londyn, Wielka Brytania

2University College London, Londyn, Wielka Brytania

3Oxford Haemophilia & Thrombosis Centre i Oxford NIHR BRC, Oxford, Wielka Brytania

4University of Sheffield, Sheffield, Wielka Brytania

5Kent & Canterbury Hospital, Canterbury, Wielka Brytania

6University Hospital Southampton, Southampton, Wielka Brytania

7Newcastle Haemophilia Comprehensive Care Centre, Newcastle, Wielka Brytania

8Guy's & St Thomas 'NHS Foundation Trust, Londyn, Wielka Brytania

9St Jude Children's Research Hospital, Memphis, Stany Zjednoczone

10Freeline, Boston, Stany Zjednoczone

11Freeline, Stevenage, Wielka Brytania

Kluczowe punkty danych

Ta figura podsumowuje skład wektora FLT180a (lewy panel) i in vitro wydajność transdukcji kapsydu AAVS3 (prawy panel). Wektor składa się z racjonalnie zaprojektowanego, syntetycznego kapsydu tropicznego ludzkiej wątroby (AAVS3), silnego promotora swoistego dla wątroby ze zoptymalizowanymi intronami oraz wariantu genu FIX o zoptymalizowanych kodonach. W pierwotnej hodowli komórek hepatocytów kapsyd AAVS3 wykazuje wydajność transdukcji, która jest 4 razy większa niż następny najbardziej skuteczny kapsyd, AAV3.

Głównym celem badania FLT180a fazy 1/2 była ocena bezpieczeństwa i skuteczności wektora u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej hemofilią B i bez choroby wątroby lub przeciwciał neutralizujących przeciwko kapsydowi AAVS3. Aby osiągnąć docelowe poziomy ekspresji FIX 70-150%, zastosowano adaptacyjny schemat dawkowania (prawy panel), zaczynając od 2 pacjentów z najniższą dawką 4.5 x 1011 vg / kg i dostosowywanie kolejnych dawek w celu optymalizacji ekspresji FIX przy jednoczesnej minimalizacji ryzyka zakrzepicy. Trzech pacjentów, którym podano ostatnią dawkę w badaniu, 3 x 9.7511 vg / kg, osiągnęły poziomy FIX w normalnym zakresie.

POWIĄZANA ZAWARTOŚĆ

Interaktywne seminaria internetowe
Obraz

Please enable the javascript to submit this form

Wspierane przez granty edukacyjne firm Bayer, BioMarin, Freeline Therapeutics Limited, Pfizer Inc., Shire, Spark Therapeutics i uniQure, Inc.

Niezbędny SSL