Hyperaktivitet av faktor IX Padua (R338L) Avhenger av faktor VIIIa kofaktoraktivitet

Hyperaktivitet av faktor IX Padua (R338L) Avhenger av faktor VIIIa kofaktoraktivitet

JCI Insight (06/20/2019) Vol. 4, nr. 12. Samelson-Jones, Benjamin J .; Finn, Jonathan D .; George, Lindsey A .; et al.

Den hyperaktive faktor IX Padua-varianten (FIX-R338L) blir evaluert i flere adeno-assosierte-virale (AAV) vektorlevererte genterapiforsøk for pasienter med hemofili B. Denne høyspesifikke aktivitetsvarianten kan muliggjøre redusert dosering av vektoren relativt til FIX-WT og redusert potensial for AAV-relatert hepatotoksisitet, samtidig som det gir klinisk fordel. Fordi den biokjemiske mekanismen til denne variantens hyperaktivitet ikke er godt definert, er det sikkerhetsspørsmål knyttet til uregulert koagulering og potensialet for trombotiske komplikasjoner. Forfatterne sammenlignet renset rekombinant protein av FIX-WT og FIX-R338L varianter for å evaluere forskjeller i enzymatisk og koagulerende aktivitet, aktivering, inaktivering og kofaktoravhengighet. Resultatene fra studier i renset protein og plasma-baserte systemer antyder lignende molekylær regulering av FIX-R338L og FIX-WT, og viser at FIX-R338L hyperaktivitet stammer fra en forbedret interaksjon med FVIIIa som resulterer i akselerert FX-aktivering. Mekanismen til forbedret allosterisk aktivering av FIXa-R338L av FVIIIa (i forhold til FIX-WT) for å få funksjonen som er assosiert med denne varianten bidrar til å redusere sikkerhetsproblemer for potensielle trombotiske komplikasjoner i sammenheng med AAV-basert klinisk hemofili B-gen terapistudier.

Web Link