Effekten av en eksisterende immunitet på den ikke-kliniske farmakodynamikken ved AAV5-basert genterapi

Effekten av en eksisterende immunitet på den ikke-kliniske farmakodynamikken ved AAV5-basert genterapi

Molekylær terapi: Metoder og klinisk utvikling (06/14/19) Vol. 134, s. 440. Long, Brian R.; Sandza, Krystal; Holcomb, Jennifer; et al.

Data fra prekliniske og kliniske studier har vist at eksisterende nøytraliserende antistoffer mot adenoassosiert virus (AAV) kapsidproteiner kan begrense den terapeutiske effekten av AAV-mediert genterapi. Ved å bruke cynomolgus-aper med varierende pre-dose-nivåer av nøytraliserende anti-AAV-antistoffer og ikke-antistofftransduksjonshemmere, analyserte forskere farmakodynamikken i AAV5-mediert genoverføring og FVIII-transgenuttrykk etter behandling med en enkelt dose valoctocogen roxaparvovec (BMN 270, en AAV5-basert genterapivektor som koder for B-domene-slettet human FVIII [FVIII-SQ]). Den eksperimentelle utformingen inkluderte 4 forskjellige grupper av aper basert på nærvær eller fravær av AA5 totale antistoffer (TAb) og / eller påvisbar AAV5-transduksjonsinhibering (TI) bestemt i en cellebasert analyse. Alle dyrene ble tilført samme dose BMN 270 (6.0 x 1013 vg / kg). Tilstedeværelsen av nøytraliserende anti-AAV5 antistoffer var assosiert med omtrent 75% reduksjon i plasma FVIII-SQ Cmax sammenlignet med ikke-immunkontroller. I motsetning til dette var tilstedeværelsen av bare ikke-antistofftransduksjonsinhibitorer ikke assosiert med en reduksjon i FVIII-SQ Cmax i forhold til kontroller. Forfatterne rapporterte at flere dyr med eksisterende nøytraliserende AAV5-antistoffer hadde nivåer av transgenuttrykk som var sammenlignbart med ikke-immunkontrolldyr. På grunn av den lille prøvestørrelsen var det ikke mulig å oppnå generaliserbare terskler for AAV5-antistoffnivå og påviselig plasma FVIII-SQ. Ytterligere evaluering i kliniske studier vil bidra til å avgjøre om det er terskel for AAV5-antistoffnivå og terapeutisk effekt.

Web Link