Karakterisering av adeno-assosiert virusvektorpersistens etter langvarig oppfølging i hemofili En hundemodell
Høydepunkter fra den 14. årlige kongressen til EAHAD

Karakterisering av adeno-assosiert virusvektorpersistens etter langvarig oppfølging i hemofili En hundemodell

P. Batty1, S. Fong2, M. Franco3, I. Gil ‐ Farina3, C.‐R. Sihn2A. Mo1Harpell1, C. Hough1Hurlbut1A. Pender1, A. Winterborn4Schmidt3, D. Lillicrap1

1Institutt for patologi og molekylær medisin, Queen's University, Kingston, Canada

2BioMarin Pharmaceutical, Novato, USA

3GeneWerk GmbH, Heidelberg, Tyskland

4Animal Care Services, Queen's University, Kingston, Canada

Viktige datapunkter

Intra-hepatiske forskjeller i AAV-FVIII DNA-distribusjon

I denne studien ble 8 hunder behandlet med en B-domene slettet hund FVIII AAV-konstruksjon. Etter en median på 10.8 års oppfølging ble stabile gjennomsnittlige FVIII-nivåer på 5.7% sett hos de responderende (n = 6) hundene. AAV-FVIII DNA ble påvist i leveren til alle hunder uavhengig av behandlingsrespons. Grafen over viser AAV-FVIII-kopitallene fra flere leverprøver / regioner. Noen hunder demonstrerte lignende AAV-FVIII-kopitall (f.eks. ELI & FLO) uavhengig av region som ble undersøkt, mens det i andre (f.eks. JUN) var mer markant variasjon.

Integrasjonshendelser skjedde hovedsakelig i ikke-kodende regioner i hundens genom
Tabellen til venstre viser dose, endelige FVIII-nivåer og antall integrasjonssteder (IS) for de 8 hundene som inngår i studien (fargekoding i dosekolonne representerer AAV-serotype, gul = AAV2, rosa = AAV6 og cyan = AAV8. * = ikke-responderende hunder). Medianintegrasjonsfrekvensen var 9.55e-4 IS / celle, med flertallet (93.8%) av IS som forekommer i intergeniske regioner i hundens genom. De vanligste integreringsstedene (CIS) var i nærheten av KCNIP2, CLIC2, ABCB1, F8, chymostrypsinogen B1-lignende og albumin. Grafen til høyre viser den relative fordelingen av IS for hvert dyr. Til tross for integrasjonshendelser som forekommer hos alle dyr, ble det ikke funnet levertumorer etter mortem.

RELATERT INNHOLD