AAV-integrasjonssammendrag og implikasjoner

AAV-integrasjonssammendrag og implikasjoner
Høydepunkter fra NHFs 16. workshop om nye teknologier og genoverføring for hemofili

AAV-integrasjonssammendrag og implikasjoner

Frederic D. Bushman, PhD
Professor og leder
Institutt for mikrobiologi
Meddirektør Senter for forskning på koronavirus og andre nye patogener
Meddirektør PennCHOP Microbiome Program
Perelman School of Medicine ved University of Pennsylvania

Viktige datapunkter

Bemerkelsesverdig klonal utvidelse med integrasjonssteder nær kreftassosierte gener

Klonale utvidelser observert i 5 av 9 hemofili A-hunder infundert med en AAV-vektor som inneholder et faktor VIII (FVIII) transgen. Klonale ekspansjoner er indikert med det nærmeste identifiserte genet. Noen av disse utvidelsene ble funnet i nærheten av gener assosiert med tumorigenese (f.eks. var den grønne linjen i Linus plassert i nærheten av gener Slettet i leukemi 2, DLEU2, og DLEU2-lignende DLEU2L).

Konklusjoner

  • Stabil og vedvarende FVIII uttrykt i opptil 10 år i en hundemodell av hemofili A. En økning i FVIII-aktivitet observert var hos 2 av 9 hunder.
  • Klonal ekspansjon observert med integrert AAV-DNA nær kreftassosierte gener. Mekanismer for potensiell innsettingsaktivering ukjent.
  • Ingen hunder hadde tegn på tumorgenese eller leverknuter til tross for de utvidede klonene
  • Det er uklart hvorfor to hunder viste økning i FVIII-nivåer, men den enkleste modellen kan være ekspanderende klon med intakt FVIII-gen, selv om dette ikke ble identifisert i studien
  • Det store flertallet av AAV-kodede transgener inaktiveres av mutasjon, noe som gir en mulighet for optimalisering

RELATERT INNHOLD

Interaktive webinarer
Bilde

Please enable the javascript to submit this form

Støttet av utdanningsstipend fra Bayer, BioMarin, CSL Behring, Freeline Therapeutics Limited, Pfizer Inc., Spark Therapeutics og uniQure, Inc.

Essensiell SSL