AAV-integrasjonssammendrag og implikasjoner

Klonale utvidelser observert i 5 av 9 hemofili A-hunder infundert med en AAV-vektor som inneholder et faktor VIII (FVIII) transgen. Klonale ekspansjoner er indikert med det nærmeste identifiserte genet. Noen av disse utvidelsene ble funnet i nærheten av gener assosiert med tumorigenese (f.eks. var den grønne linjen i Linus plassert i nærheten av gener Slettet i leukemi 2, DLEU2, og DLEU2-lignende DLEU2L).

Konklusjoner

• Stabil og vedvarende FVIII uttrykt i opptil 10 år i en hundemodell av hemofili A. En økning i FVIII-aktivitet observert var hos 2 av 9 hunder.
• Klonal ekspansjon observert med integrert AAV-DNA nær kreftassosierte gener. Mekanismer for potensiell innsettingsaktivering ukjent.
• Ingen hunder hadde tegn på tumorgenese eller leverknuter til tross for de utvidede klonene
• Det er uklart hvorfor to hunder viste økning i FVIII-nivåer, men den enkleste modellen kan være ekspanderende klon med intakt FVIII-gen, selv om dette ikke ble identifisert i studien
• Det store flertallet av AAV-kodede transgener inaktiveres av mutasjon, noe som gir en mulighet for optimalisering