En ny adeno-assosiert virus (AAV) genterapi (FLT180a) oppnår normale FIX-aktivitetsnivåer i alvorlig hemofili B (HB) -pasienter (B-AMAZE-studie)
Høydepunkter Fra ISTH 2020 Virtual Congress

Genterapi blir raskt en av de mest lovende behandlingene for hemofili, ettersom den nåværende behandlingen krever levetid med injeksjoner eller infusjoner som begynner tidlig i barndommen. Derfor utdanning om genterapi, som finnes i International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH), er avgjørende for at pasientene forstår prosessen og fordelene med denne behandlingen.

Forstå sikkerheten og effekten av kliniske forsøk

Genterapi bruker et ikke-patogent og replikasjonsmangel-virus for å kode manglende koagulasjonsfaktorer hos pasienter med hemofili. Genterapi for hemofili bruker en AAV -vektor som et leveringssystem. Vektorer som dette har en naturlig evne til å gå inn i celler og levere nødvendige instruksjoner til kjernen, noe som for pasienter med hemofili resulterer i normal koagulasjonsfaktorproduksjon.

B-AMAZE-studien som ble presentert på ISTH 2020-konferansen er en av de tre som bruker et Factor IX-gen som er blitt modifisert for å øke effektiviteten ved transduksjon. Målet var å bestemme sikkerhet og effekt av en enkelt dose FLT180a hos voksne pasienter med hemofili. Den adaptive forsøksdesignen tillot det kliniske prøveholdet å bestemme den optimale dosen av vektoren. Et viktig utelukkelseskriterium for studien var tilstedeværelsen av nøytraliserende antistoffer mot vektoren.

Doseområdet som ble brukt for de to første pasientene førte til uttrykk for faktor IX på nivåer like under det normale området. Tilsetningen av profylaktiske immunsuppresjonsbehandlinger bidro til å redusere bivirkningen på vektoren.

Den adaptive forsøksdesignen tillot forskere å kontrollere doser for påfølgende pasienter i studien. Det ga dem også en sjanse til å måle mengden immunsuppressivt middel som de skulle gi. Som et resultat konkluderte nåere med at genterapibehandlingen ved bruk av en enkelt dose FLT180a ved riktig dose kan resultere i uttrykk for faktor IX innenfor normale områder.

Viktigheten av hemofiliutdanning

Hemofili utdanning lærer pasienter og deres familier om fordelene med genterapi, spesielt viral vektor genterapi. Genterapi virale vektorer kan vise seg å være nøkkelen til langvarig behandling for denne livslange og potensielt dødelige tilstanden.

Genterapi forskning fra 2020 viser at denne behandlingen kan tillate pasienter med hemofili å avbryte faktorbyttebehandling. I tillegg indikerer det at en blødende fenotypekorreksjon er mulig. For mennesker som lever med hemofili, kan genterapi vise seg å være en livsendrende behandling.

En ny adeno-assosiert virus (AAV) genterapi (FLT180a) oppnår normale FIX-aktivitetsnivåer i alvorlig hemofili B (HB) -pasienter (B-AMAZE-studie)

P. Chowdary1,2, S. Shapiro3, M. Makris4, G. Evans5, S. Boyce6, K. Snakker7, G. Dolan8, U. Reiss9Phillips1, A. Riddell1, MR Peralta1, M. Quaye2, E. Tuddenham1, J. Krop10, G. Short11, S. Kar11, A. Smith11, A. Nathwani1,2

1Katharine Dormandy Haemophilia and Thrombosis Centre, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust, London, Storbritannia

2University College London, London, Storbritannia

3Oxford Haemophilia & Thrombosis Centre og Oxford NIHR BRC, Oxford, Storbritannia

4University of Sheffield, Sheffield, Storbritannia

5Kent & Canterbury Hospital, Canterbury, Storbritannia

6University Hospital Southampton, Southampton, Storbritannia

7Newcastle Haemophilia Comprehensive Care Center, Newcastle, Storbritannia

8Guy's & St Thomas 'NHS Foundation Trust, London, Storbritannia

9St Jude Children's Research Hospital, Memphis, USA

10Freeline, Boston, USA

11Freeline, Stevenage, Storbritannia

Viktige datapunkter

Denne figuren oppsummerer sammensetningen av FLT180a-vektoren (venstre panel) og vitro overføringseffektivitet av AAVS3 kapsid (høyre panel). Vektoren er sammensatt av en rasjonelt utformet, syntetisk human lever-tropisk kapsid (AAVS3), en kraftig leverspesifikk promotor med optimaliserte introner, og en kodonoptimalisert Padua-variant av FIX-genet. I primær hepatocyttcelledyrking demonstrerer AAVS3-kapsidet en transduksjonseffektivitet som er 4 ganger større enn den neste mest effektive kapsiden, AAV3.

Hovedmålet med FLT180a fase 1/2-studien var å vurdere sikkerheten og effekten av vektoren hos pasienter med moderat til alvorlig hemofili B og ingen leversykdom eller nøytraliserende antistoffer mot AAVS3-kapsiden. For å oppnå mål-FIX-ekspresjonsnivåene på 70-150%, ble et adaptivt doseringsregime benyttet (høyre panel), startende med 2 pasienter i den laveste dosen på 4.5 x 1011 vg / kg og justere påfølgende doser for å optimalisere FIX-uttrykk samtidig som risikoen for trombose minimeres. De 3 pasientene som har fått tilført den endelige dosen av studien, 9.75 x 1011 vg / kg, har oppnådd FIX-nivåer innenfor normalområdet.

RELATERT INNHOLD

Bilde

Please enable the javascript to submit this form

Støttet av utdanningsstipend fra Bayer, BioMarin, Freeline Therapeutics Limited, Pfizer Inc., Shire, Spark Therapeutics og uniQure, Inc.

Essensiell SSL