En ny adeno-assosiert virus (AAV) genterapi (FLT180a) oppnår normale FIX-aktivitetsnivåer i alvorlig hemofili B (HB) -pasienter (B-AMAZE-studie)
Høydepunkter Fra ISTH 2020 Virtual Congress

En ny adeno-assosiert virus (AAV) genterapi (FLT180a) oppnår normale FIX-aktivitetsnivåer i alvorlig hemofili B (HB) -pasienter (B-AMAZE-studie)

P. Chowdary1,2, S. Shapiro3, M. Makris4, G. Evans5, S. Boyce6, K. Snakker7, G. Dolan8, U. Reiss9Phillips1, A. Riddell1, MR Peralta1, M. Quaye2, E. Tuddenham1, J. Krop10, G. Short11, S. Kar11, A. Smith11, A. Nathwani1,2

1Katharine Dormandy Haemophilia and Thrombosis Centre, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust, London, Storbritannia

2University College London, London, Storbritannia

3Oxford Haemophilia & Thrombosis Centre og Oxford NIHR BRC, Oxford, Storbritannia

4University of Sheffield, Sheffield, Storbritannia

5Kent & Canterbury Hospital, Canterbury, Storbritannia

6University Hospital Southampton, Southampton, Storbritannia

7Newcastle Haemophilia Comprehensive Care Center, Newcastle, Storbritannia

8Guy's & St Thomas 'NHS Foundation Trust, London, Storbritannia

9St Jude Children's Research Hospital, Memphis, USA

10Freeline, Boston, USA

11Freeline, Stevenage, Storbritannia

Viktige datapunkter

Denne figuren oppsummerer sammensetningen av FLT180a-vektoren (venstre panel) og vitro overføringseffektivitet av AAVS3 kapsid (høyre panel). Vektoren er sammensatt av en rasjonelt utformet, syntetisk human lever-tropisk kapsid (AAVS3), en kraftig leverspesifikk promotor med optimaliserte introner, og en kodonoptimalisert Padua-variant av FIX-genet. I primær hepatocyttcelledyrking demonstrerer AAVS3-kapsidet en transduksjonseffektivitet som er 4 ganger større enn den neste mest effektive kapsiden, AAV3.

Hovedmålet med FLT180a fase 1/2-studien var å vurdere sikkerheten og effekten av vektoren hos pasienter med moderat til alvorlig hemofili B og ingen leversykdom eller nøytraliserende antistoffer mot AAVS3-kapsiden. For å oppnå mål-FIX-ekspresjonsnivåene på 70-150%, ble et adaptivt doseringsregime benyttet (høyre panel), startende med 2 pasienter i den laveste dosen på 4.5 x 1011 vg / kg og justere påfølgende doser for å optimalisere FIX-uttrykk samtidig som risikoen for trombose minimeres. De 3 pasientene som har fått tilført den endelige dosen av studien, 9.75 x 1011 vg / kg, har oppnådd FIX-nivåer innenfor normalområdet.

RELATERT INNHOLD