Ontwikkeling van een klinische kandidaat-AAV3-vector voor gentherapie van hemofilie B
Hoogtepunten van de ASGCT 23e jaarlijkse bijeenkomst

Ontwikkeling van een klinische kandidaat-AAV3-vector voor gentherapie van hemofilie B

Harrison Brown1, Christopher B. Doering1Roland W. Herzog2, Chen Ling3, David M. Markusic2H. Trent Spencer1, Alok Srivastava4, Arun Srivastava5

1Kindergeneeskunde, Emory University, Atlanta, GA

2Kindergeneeskunde, Indiana University of School of Medicine, Indianapolis, IN

3Genetische manipulatie, Fudan University, Shanghai, China

4Hematologie, Christian Medical College, Vellore, India

5Kindergeneeskunde, University of Florida, Gainesville, FL

Belangrijke gegevenspunten

Vergelijking van de structuren van FIX-expressiecassettes die werden gebruikt in de eerste succesvolle klinische proef voor hemofilie B (scAAV8-LP1-FIX-WT-CO, rood) en die gebruikt in de huidige onderzoeken (scAAV3-HSh-TTR-Padua-FIX -LCO, blauw). Optimalisatie van de promotor van LP1 naar HSh-TTR leidde tot een 2-3-voudige toename van expressie en codonoptimalisatie naar de Padua-variant produceerde een 3-3-8-voudige toename van expressie, wat leidde tot een algehele toename van expressie van 40-50 vouwen.

Resultaten van patiënten met of zonder opeenvolgende DFPP-cycli met behulp van heldere luciferase-transductie-remmingstest (BL-TIA). Opeenvolgende cycli waren effectiever dan niet-opeenvolgende cycli bij het verminderen van Nab-titers. Regressie-analyse voorspelde dat 5 cycli de start-AAVS3 NAb-titer met 94% zouden verminderen, wat behandeling van 60% van de patiënten mogelijk zou maken.

GERELATEERDE INHOUD