Hyperactiviteit van factor IX Padua (R338L) Hangt af van factor VIIIa-cofactoractiviteit

Hyperactiviteit van factor IX Padua (R338L) Hangt af van factor VIIIa-cofactoractiviteit

JCI Insight (06/20/2019) Vol. 4, nr. 12. Samelson-Jones, Benjamin J .; Finn, Jonathan D .; George, Lindsey A .; et al.

De hyperactieve factor IX Padua-variant (FIX-R338L) wordt geëvalueerd in meerdere adeno-geassocieerde virale (AAV) vector levergerichte gentherapiestudies voor patiënten met hemofilie B. Deze variant met hoge specifieke activiteit kan mogelijk een lagere dosering van de vector mogelijk maken ten opzichte van FIX-WT en verminderd potentieel voor AAV-gerelateerde hepatotoxiciteit, terwijl het nog steeds klinisch voordeel biedt. Omdat het biochemische mechanisme van de hyperactiviteit van deze variant echter niet goed is gedefinieerd, zijn er veiligheidsvragen in verband met niet-gereguleerde coagulatie en het potentieel voor trombotische complicaties. De auteurs vergeleken gezuiverd recombinant eiwit van FIX-WT- en FIX-R338L-varianten om verschillen in enzymatische en stollingsactiviteit, activering, inactivatie en cofactor-afhankelijkheid te evalueren. Hun resultaten van studies in systemen met gezuiverd eiwit en plasma suggereren vergelijkbare moleculaire regulatie van FIX-R338L en FIX-WT, en tonen aan dat FIX-R338L hyperactiviteit voortkomt uit een verbeterde interactie met FVIIIa die resulteert in versnelde FX-activering. Het mechanisme van verbeterde allosterische activering van FIXa-R338L door FVIIIa (ten opzichte van FIX-WT) voor de functiewinst geassocieerd met deze variant helpt bij het verminderen van bezorgdheid over de veiligheid van mogelijke trombotische complicaties in de context van op AAV gebaseerde klinische hemofilie B-gen therapie studies.

Web Link