De impact van reeds bestaande immuniteit op de niet-klinische farmacodynamiek van op AAV5 gebaseerde gentherapie

De impact van reeds bestaande immuniteit op de niet-klinische farmacodynamiek van op AAV5 gebaseerde gentherapie

Moleculaire therapie: methoden en klinische ontwikkeling (06/14/19) Vol. 134, P. 440. Long, Brian R .; Sandza, Krystal; Holcomb, Jennifer; et al.

Gegevens uit preklinische en klinische studies hebben aangetoond dat reeds bestaande neutraliserende antilichamen tegen adeno-geassocieerde virus (AAV) capside-eiwitten de therapeutische werkzaamheid van AAV-gemedieerde gentherapie kunnen beperken. Met behulp van cynomolgus apen met variërende pre-dosis niveaus van neutraliserende anti-AAV antilichamen en niet-antilichaam transductieremmers, analyseerden onderzoekers de farmacodynamiek van AAV5-gemedieerde genoverdracht en FVIII transgene expressie na behandeling met een enkele dosis valoctocogene roxaparvovec (BMN 270, een Op AAV5 gebaseerde gentherapievector die codeert voor B-domein verwijderde menselijke FVIII [FVIII-SQ]). Het experimentele ontwerp omvatte 4 verschillende groepen apen op basis van de aanwezigheid of afwezigheid van AA5 totale antilichamen (TAb) en / of detecteerbare AAV5-transductie-inhibitie (TI) bepaald in een op cellen gebaseerde assay. Alle dieren kregen dezelfde dosis BMN 270 toegediend (6.0 x 1013 vg / kg). De aanwezigheid van neutraliserende anti-AAV5-antilichamen werd geassocieerd met een verlaging van ongeveer 75% van de plasma FVIII-SQ Cmax in vergelijking met niet-immuuncontroles. De aanwezigheid van alleen transductie-remmers die geen antilichaam zijn, was daarentegen niet geassocieerd met een verlaging van de Cmax van FVIII-SQ ten opzichte van controles. De auteurs rapporteerden dat verschillende dieren met reeds bestaande neutraliserende AAV5-antilichamen niveaus van transgene expressie hadden vergelijkbaar met niet-immuuncontroledieren. Vanwege de kleine steekproefgrootte was het niet mogelijk om generaliseerbare drempels te verkrijgen voor AAV5-antilichaamniveaus en detecteerbaar plasma FVIII-SQ. Verdere evaluatie in klinische studies zal helpen om te bepalen of er een drempel is voor AAV5-antilichaamniveaus en therapeutische werkzaamheid.

Web Link