Karakterisering van Adeno-Associated Virus Vector Persistentie na langdurige follow-up in het hemofilie A Dog-model
Hoogtepunten van het 14e jaarlijkse congres van EAHAD

Karakterisering van Adeno-Associated Virus Vector Persistentie na langdurige follow-up in het hemofilie A Dog-model

P. Batty1S. Fong2, M. Franco3, I. Gil-Farina3, C.‐R. Sihn2, A. Mo1, L. Harpell1, C. Hough1D. Hurlbut1, A. Pender1, A. Winterborn4, M. Schmidt3, D. Lillicrap1

1Afdeling Pathologie en Moleculaire Geneeskunde, Queen's University, Kingston, Canada

2BioMarin Pharmaceutical, Novato, Verenigde Staten

3GeneWerk GmbH, Heidelberg, Duitsland

4Animal Care Services, Queen's University, Kingston, Canada

Belangrijke gegevenspunten

Intra-hepatische verschillen in AAV-FVIII DNA-distributie

In deze studie werden 8 honden behandeld met een B-domein verwijderd honden FVIII AAV-construct. Na gemiddeld 10.8 jaar follow-up werden stabiele gemiddelde FVIII-spiegels van 5.7% gezien bij de reagerende (n = 6) honden. AAV-FVIII-DNA werd in de lever van alle honden gedetecteerd, ongeacht hun behandelingsreactie. De bovenstaande grafiek toont de AAV-FVIII-kopieaantallen van meerdere levermonsters / -regio's. Sommige honden vertoonden vergelijkbare AAV-FVIII-kopieaantallen (bijv. ELI & FLO) ongeacht de bestudeerde regio, terwijl er bij andere (bijv. JUN) meer uitgesproken variatie was.

Integratiegebeurtenissen kwamen voornamelijk voor in niet-coderende regio's van het hondengenoom
De tabel aan de linkerkant toont de dosis, de uiteindelijke FVIII-niveaus en het aantal integratieplaatsen (IS) voor de 8 honden die in het onderzoek zijn opgenomen (kleurcodering in de dosiskolom staat voor AAV-serotype, geel = AAV2, roze = AAV6 en cyaan = AAV8. * = honden die niet reageren). De mediane integratiefrequentie was 9.55e-4 IS / cel, waarbij de meerderheid (93.8%) van de IS voorkomt in intergene gebieden van het hondengenoom. De meest voorkomende integratieplaatsen (CIS) waren in de buurt van KCNIP2, CLIC2, ABCB1, F8, chymostrypsinogeen B1-achtig en albumine. De grafiek aan de rechterkant toont de relatieve verdeling van IS voor elk dier. Ondanks integratiegebeurtenissen die bij alle dieren optraden, werden post-mortem geen levertumoren gevonden.

GERELATEERDE INHOUD