Een nieuwe Adeno Associated Virus (AAV) gentherapie (FLT180a) bereikt normale FIX-activiteitsniveaus bij patiënten met ernstige hemofilie B (HB) (B-AMAZE-onderzoek)
Hoogtepunten van het ISTH 2020 Virtual Congress

Een nieuwe Adeno Associated Virus (AAV) gentherapie (FLT180a) bereikt normale FIX-activiteitsniveaus bij patiënten met ernstige hemofilie B (HB) (B-AMAZE-onderzoek)

P. Chowdary1,2S. Shapiro3, M. Makris4G. Evans5S. Boyce6, K. Gesprekken7, G. Dolan8, U. Reiss9, M. Phillips1, A. Riddell1, MR Peralta1, M. Quaye2, E. Tuddenham1, J. Krop10, G. Short11, S. Kar11, A. Smith11, A. Nathwani1,2

1Katharine Dormandy Hemophilia and Thrombosis Centre, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust, Londen, Verenigd Koninkrijk

2University College London, Londen, Verenigd Koninkrijk

3Oxford Hemophilia & Thrombosis Centre en Oxford NIHR BRC, Oxford, Verenigd Koninkrijk

4University of Sheffield, Sheffield, Verenigd Koninkrijk

5Kent & Canterbury Hospital, Canterbury, Verenigd Koninkrijk

6University Hospital Southampton, Southampton, Verenigd Koninkrijk

7Newcastle Haemophilia Comprehensive Care Centre, Newcastle, Verenigd Koninkrijk

8Guy's & St Thomas 'NHS Foundation Trust, Londen, Verenigd Koninkrijk

9St Jude Children's Research Hospital, Memphis, Verenigde Staten

10Freeline, Boston, Verenigde Staten

11Freeline, Stevenage, Verenigd Koninkrijk

Belangrijke gegevenspunten

Deze afbeelding geeft een overzicht van de samenstelling van de FLT180a-vector (linkerpaneel) en de in vitro transductie-efficiëntie van de AAVS3-capside (rechterpaneel). De vector is samengesteld uit een rationeel ontworpen, synthetisch menselijk lever tropic capside (AAVS3), een krachtige leverspecifieke promotor met geoptimaliseerde introns en een voor codon geoptimaliseerde Padua-variant van het FIX-gen. In de primaire hepatocytcelcultuur vertoont de AAVS3-capside een transductie-efficiëntie die 4 keer groter is dan de volgende meest efficiënte capside, AAV3.

Het belangrijkste doel van de FLT180a fase 1/2-studie was om de veiligheid en werkzaamheid van de vector te beoordelen bij patiënten met matige tot ernstige hemofilie B en zonder leverziekte of neutraliserende antilichamen tegen de AAVS3-capside. Om de beoogde FIX-expressieniveaus van 70-150% te bereiken, werd een adaptief doseringsregime gebruikt (rechterpaneel), te beginnen met 2 patiënten met de laagste dosis van 4.5 x 1011 vg / kg en aanpassing van de daaropvolgende doses om de FIX-expressie te optimaliseren en het risico op trombose te minimaliseren. De 3 patiënten die zijn geïnfuseerd met de laatste dosis van de proef, 9.75 x 1011 vg / kg, hebben FIX-niveaus bereikt binnen het normale bereik.

GERELATEERDE INHOUD