Iperattività tal-Fattur IX ta 'Padova (R338L) Jiddependi mill-Attività tal-Fattur VIIIa tal-Kafattur

Iperattività tal-Fattur IX ta 'Padova (R338L) Jiddependi mill-Attività tal-Fattur VIIIa tal-Kafattur

JCI Insight (06/20/2019) Vol. 4, Nru 12. Samelson-Jones, Benjamin J. .; Finn, Jonathan D.; George, Lindsey A.; et al.

Il-fattur iperattiv tal-varjant IX ta 'Padova (FIX-R338L) qed jiġi evalwat fil-provi multipli ta' terapija tal-ġeni diretta mill-vettur adeno-assoċjati-virali (AAV) għal pazjenti b'emofilja B. Din il-varjant ta 'attività speċifika għolja jista' jippermetti dożaġġ imnaqqas tal-vettur. relattiva għal FIX-WT u potenzjal imnaqqas għall-epatotossiċità relatata mal-AAV, filwaqt li xorta tipprovdi benefiċċju kliniku. Madankollu, minħabba li l-mekkaniżmu bijokimiku ta 'l-iperattività ta' din il-varjant mhux definit sew, hemm mistoqsijiet dwar is-sigurtà relatati mal-koagulazzjoni mhux regolata u l-potenzjal għal kumplikazzjonijiet trombotiċi. L-awturi qabblu proteina rikombinanti ppurifikata ta 'varjanti FIX-WT u FIX-R338L biex tevalwa d-differenzi fl-attività enżimatika u tagħqid, attivazzjoni, inattivazzjoni u dipendenza tal-kofattur. Ir-riżultati tagħhom minn studji fuq sistemi ta 'proteina purifikata u bbażati fuq il-plażma jissuġġerixxu regolazzjoni molekulari simili ta' FIX-R338L u FIX-WT, u juru li l-iperattività FIX-R338L ġej minn interazzjoni mtejba ma 'FVIIIa li tirriżulta f'attivazzjoni ta' FX aċċellerata. Il-mekkaniżmu ta 'attivazzjoni allosterika msaħħa ta' FIXa-R338L minn FVIIIa (relattiv għal FIX-WT) għall-qligħ tal-funzjoni assoċjat ma 'din il-varjant jgħin biex inaqqas it-tħassib dwar is-sigurtà ta' kumplikazzjonijiet trombotiċi potenzjali fil-kuntest ta 'ġene emofiliku B ibbażat fuq l-AAV. studji tat-terapija.

Link tal-Web