L-Impatt tal-Immunità Preeżistenti fuq il-Farmakodinamiċità Mhux Klinika tat-Terapija tal-Ġeni Ibbażata fuq l-AAV5

L-Impatt tal-Immunità Preeżistenti fuq il-Farmakodinamiċità Mhux Klinika tat-Terapija tal-Ġeni Ibbażata fuq l-AAV5

Terapija Molekulari: Metodi u Żvilupp Kliniku (06/14/19) Vol. 134, P. 440. Long, Brian R.; Sandza, Krystal; Holcomb, Jennifer; et al.

Dejta minn studji prekliniċi u kliniċi wrew li antikorpi newtralizzanti pre-eżistenti għall-proteini assoċjati mal-adeno (AAV) kapsid jistgħu jillimitaw l-effikaċja terapewtika tat-terapija tal-ġeni medjata bl-AAV. Bl-użu ta 'xadini cynomolgus b'livelli varji ta' qabel id-doża ta 'antikorpi newtralizzanti anti-AAV u inibituri ta' transduzzjoni mhux ta 'antikorpi, ir-riċerkaturi analizzaw il-farmakodinamiċità tat-trasferiment tal-ġeni medjat bl-AAV5 u l-espressjoni transġene FVIII wara trattament b'doża waħda ta' valoctocogene roxaparvovec (BMN 270, an Vettur tat-terapija tal-ġeni bbażat fuq l-AAV5 li jikkodifika l-FVIII uman imħassar mid-dominju B [FVIII-SQ]). Id-disinn sperimentali kien jinkludi 4 gruppi differenti ta 'xadini bbażati fuq il-preżenza jew l-assenza ta' antikorpi totali AA5 (TAb) u / jew inibizzjoni ta 'transduzzjoni AAV5 (TI) li tista' tiġi ddeterminata determinata f'assaġġ ibbażat fuq iċ-ċellula. L-annimali kollha ġew infużi bl-istess doża ta 'BMN 270 (6.0 x 1013 vg / kg). Il-preżenza ta 'antikorpi anti-AAV5 newtralizzanti kienet assoċjata ma' madwar 75% tnaqqis fil-plażma FVIII-SQ Cmax meta mqabbel ma 'kontrolli mhux immuni. B'kuntrast, il-preżenza ta 'inibituri tat-transduzzjoni mhux biss tal-antikorpi ma kinitx assoċjata ma' tnaqqis fl-FVIII-SQ Cmax relattivament għall-kontrolli. L-awturi rrapportaw li diversi annimali b'antikorpi newtralizzanti AAV5 li kienu jeżistu minn qabel kellhom livelli ta 'espressjoni transġen komparabbli ma' annimali ta 'kontroll mhux immuni. Minħabba d-daqs żgħir tal-kampjun, ma kienx possibbli li jinkisbu limiti ġeneralizzati għal-livelli ta 'antikorpi AAV5 u plażma li tinstab FVIII-SQ. Evalwazzjoni ulterjuri fi studji kliniċi tgħin biex tiddetermina jekk hemmx limitu għal-livelli ta 'antikorpi AAV5 u effikaċja terapewtika.

Link tal-Web