Terapi Gen Novel Adeno Associated Virus (AAV) (FLT180a) Mencapai Tahap Aktiviti FIX Normal pada Pesakit Hemofilia B (HB) yang teruk (Kajian B-AMAZE)
Sorotan Dari Kongres Maya ISTH 2020

Terapi gen dengan cepat menjadi salah satu rawatan yang paling menjanjikan untuk hemofilia, kerana rawatan semasa memerlukan suntikan atau suntikan seumur hidup yang bermula pada awal kanak-kanak. Oleh itu, pendidikan mengenai terapi gen, yang terdapat di dalam Persatuan Antarabangsa mengenai Trombosis dan Haemostasis (ISTH, sangat penting bagi pesakit untuk memahami proses dan faedah rawatan ini.

Memahami Keselamatan dan Keberkesanan Ujian Klinikal

Terapi gen menggunakan virus yang tidak patogenik dan kekurangan replikasi untuk mengekodkan faktor pembekuan yang hilang pada pesakit dengan hemofilia. Terapi gen untuk hemofilia menggunakan vektor AAV sebagai sistem kelahiran. Vektor seperti ini mempunyai kemampuan semula jadi untuk memasuki sel dan menyampaikan arahan yang diperlukan ke inti, yang, bagi pesakit dengan hemofilia, menghasilkan produksi faktor pembekuan normal.

Kajian B-AMAZE yang dibentangkan pada Persidangan ISTH 2020 adalah salah satu daripada tiga yang menggunakan gen Factor IX yang telah diubahsuai untuk meningkatkan kecekapan dalam transduksi. Tujuannya adalah untuk menentukan keselamatan dan keberkesanan satu dos FLT180a pada pesakit dewasa dengan hemofilia. Reka bentuk percubaan adaptif membolehkan pasukan percubaan klinikal menentukan dos vektor yang optimum. Kriteria pengecualian penting untuk kajian ini adalah adanya antibodi peneutralan terhadap vektor.

Julat dos yang digunakan untuk dua pesakit awal menyebabkan ekspresi Factor IX pada tahap tepat di bawah julat normal. Penambahan rawatan imunosupresi profilaksis membantu mengurangkan reaksi buruk terhadap vektor.

Reka bentuk percubaan adaptif membolehkan penyelidik mengawal dos untuk pesakit berikutnya dalam kajian ini. Ini juga memberi mereka kesempatan untuk mengukur jumlah imunosupresan yang akan diberikan. Akibatnya, penghubung menyimpulkan bahawa rawatan terapi gen menggunakan satu dos FLT180a pada dosis yang tepat dapat menghasilkan ekspresi Faktor IX dalam julat normal.

Kepentingan Pendidikan Hemofilia

Pendidikan hemofilia mengajar pesakit dan keluarga mereka tentang faedah terapi gen, terutamanya terapi gen vektor virus. Vektor virus terapi gen mungkin menjadi kunci untuk rawatan berpanjangan untuk keadaan seumur hidup dan berpotensi mematikan ini.

Penyelidikan terapi gen dari tahun 2020 menunjukkan bahawa rawatan ini memungkinkan pesakit hemofilia menghentikan terapi penggantian faktor. Di samping itu, ini menunjukkan bahawa pembetulan fenotip pendarahan adalah mungkin. Bagi orang yang hidup dengan hemofilia, terapi gen boleh menjadi rawatan yang mengubah hidup.

Terapi Gen Novel Adeno Associated Virus (AAV) (FLT180a) Mencapai Tahap Aktiviti FIX Normal pada Pesakit Hemofilia B (HB) yang teruk (Kajian B-AMAZE)

P. Chowdary1,2, S. Shapiro3, M. Makris4, G. Evans5, S. Boyce6, K. Perbincangan7, G. Dolan8, U. Reiss9, M. Phillips1, A. Riddell1, MR Peralta1, M. Quaye2, E. Tuddenham1, J. Krop10, G. Pendek11, S. Kar11, A. Smith11, A. Nathwani1,2

1Katharine Dormandy Haemophilia and Thrombosis Center, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust, London, United Kingdom

2University College London, London, United Kingdom

3Pusat Haemophilia & Thrombosis Oxford dan Oxford NIHR BRC, Oxford, United Kingdom

4University of Sheffield, Sheffield, United Kingdom

5Hospital Kent & Canterbury, Canterbury, United Kingdom

6Hospital Universiti Southampton, Southampton, United Kingdom

7Pusat Rawatan Komprehensif Newcastle Haemophilia, Newcastle, United Kingdom

8Guy's & St Thomas 'NHS Foundation Trust, London, United Kingdom

9Hospital Penyelidikan Kanak-kanak St Jude, Memphis, Amerika Syarikat

10Freeline, Boston, Amerika Syarikat

11Talian Bebas, Stevenage, United Kingdom

Titik Data Utama

Angka ini merangkum komposisi vektor FLT180a (panel kiri) dan vitro kecekapan transduksi kapsid AAVS3 (panel kanan). Vektor terdiri daripada kapsid tropik hati manusia sintetik yang dirancang secara rasional (AAVS3), pendorong khusus hati yang kuat dengan intron yang dioptimumkan, dan varian Padua yang dioptimumkan kodon dari gen FIX. Dalam kultur sel hepatosit primer, kapsid AAVS3 menunjukkan kecekapan transduksi yang 4 kali lebih besar daripada kapsid paling berkesan seterusnya, AAV3.

Objektif utama kajian FLT180a fasa 1/2 adalah untuk menilai keselamatan dan keberkesanan vektor pada pesakit dengan hemofilia B sederhana hingga berat dan tidak ada penyakit hati atau menetralkan antibodi terhadap kapsid AAVS3. Untuk mencapai tahap ekspresi FIX sasaran 70-150%, rejimen dos adaptif digunakan (panel kanan), dimulai dengan 2 pesakit pada dos terendah 4.5 x 1011 vg / kg dan menyesuaikan dos seterusnya untuk mengoptimumkan ekspresi FIX sambil meminimumkan risiko trombosis. 3 pesakit yang telah disuntik dengan dos akhir percubaan, 9.75 x 1011 vg / kg, telah mencapai tahap FIX dalam julat normal.

KANDUNGAN YANG BERKAITAN

Webinars Interaktif
Image

Please enable the javascript to submit this form

Disokong oleh geran pendidikan daripada Bayer, BioMarin, CSL Behring, Freeline Therapeutics Limited, Pfizer Inc., Spark Therapeutics dan uniQure, Inc.

SSL penting