Hyperactivity of Factor IX Padua (R338L) Bergantung pada Factor VIIIa Cofactor Activity

Hyperactivity of Factor IX Padua (R338L) Bergantung pada Factor VIIIa Cofactor Activity

JCI Insight (06/20/2019) Vol. 4, No. 12. Samelson-Jones, Benjamin J .; Finn, Jonathan D .; George, Lindsey A .; et al.

Faktor-faktor hiperaktif IX Padua (FIX-R338L) sedang dinilai dalam pelbagai ujian terapi gen yang berkaitan dengan vena adenena (AAV) bagi pesakit hemofilia B. Varian aktiviti spesifik yang tinggi ini mungkin membenarkan pengurangan vektor berbanding dengan FIX-WT dan mengurangkan potensi hepatotoksisiti yang berkaitan dengan AAV, sementara masih memberikan manfaat klinikal. Walau bagaimanapun, kerana mekanisme biokimia hiperaktiviti variasi ini tidak jelas, terdapat soal keselamatan yang berkaitan dengan pembekuan tidak terkawal dan potensi komplikasi trombosis. Penulis membandingkan protein rekombinan yang telah dimurnikan dari varian FIX-WT dan FIX-R338L untuk menilai perbezaan dalam aktiviti enzim dan pembekuan, pengaktifan, ketidakaktifan, dan pergantungan cofactor. Keputusan mereka dari kajian dalam sistem yang disucikan-protein dan berasaskan plasma mencadangkan peraturan molekul serupa FIX-R338L dan FIX-WT, dan menunjukkan bahawa hiperaktiviti FIX-R338L berasal dari interaksi yang dipertingkatkan dengan FVIIIa yang mengakibatkan pengaktifan FX dipercepatkan. Mekanisme peningkatan pengaktifan allosteric FIXa-R338L oleh FVIIIa (berbanding dengan FIX-WT) untuk mendapatkan fungsi yang dikaitkan dengan varian ini membantu mengurangkan kebimbangan keselamatan komplikasi trombotik yang berpotensi dalam konteks gen hemophilia klinik AAV yang berasaskan AAV kajian terapi.

Pautan web