Kesan Kekebalan Pra-Sedia Ada pada Farmakodinamik Bukan Klinikal Terapi Gene Berbasis AAV5

Kesan Kekebalan Pra-Sedia Ada pada Farmakodinamik Bukan Klinikal Terapi Gene Berbasis AAV5

Terapi Molekul: Kaedah & Pembangunan Klinikal (06/14/19) Vol. 134, P. 440. Long, Brian R .; Sandza, Krystal; Holcomb, Jennifer; et al.

Data dari kajian pramatlin dan klinikal telah menunjukkan bahawa antibodi yang meneutralkan yang sedia ada kepada protein kapsid yang berkaitan dengan adeno (AAV) boleh membatasi keberkesanan terapeutik terapi gen AAV. Menggunakan monyet cynomolgus dengan pelbagai antibodi antibodi dan antibodi antibodi yang meneutralkan anti-AAV dan penyelidik menganalisis farmakodinamik pemindahan gen-mediasi AAV5 dan ekspresi transfene FVIII selepas rawatan dengan dos tunggal roxaparvovec valoctocogene (BMN 270). Vektor terapi gen berasaskan AAV5 yang menyandi B-domain-dihapuskan manusia FVIII [FVIII-SQ]). Reka bentuk eksperimen termasuk 4 kumpulan monyet yang berlainan berdasarkan kehadiran atau ketiadaan AA5 total antibodi (TAb) dan / atau inhibisi inhibisi transduksi AAV5 (TI) yang ditentukan dalam ujian sel berasaskan sel. Semua haiwan disuntik dengan dos BMN 270 yang sama (6.0 x 1013 vg / kg). Kehadiran meneutralkan antibodi anti-AAV5 dikaitkan dengan pengurangan 75% plasma FVIII-SQ Cmax berbanding dengan kawalan bukan imun. Sebaliknya, kehadiran hanya perencat transduksi bukan antibodi tidak dikaitkan dengan pengurangan dalam FVIII-SQ Cmax berbanding kawalan. Penulis melaporkan bahawa beberapa hewan yang telah menetralkan antibodi AAV5 sebelum ini mempunyai tahap ekspresi transgene yang sebanding dengan hewan kawalan bukan imun. Oleh kerana saiz sampel yang kecil, tidak mungkin untuk mendapatkan ambang yang umum untuk tahap antibodi AAV5 dan plasma yang dapat dikesan FVIII-SQ. Penilaian lanjut dalam kajian klinikal akan membantu menentukan apakah terdapat ambang untuk tahap antibodi AAV5 dan keberkesanan terapeutik.

Pautan web