Хиперактивноста на Фактор IX Падова (R338L) зависи од активност на Кофактор на Фактор VIIIa

Хиперактивноста на Фактор IX Падова (R338L) зависи од активност на Кофактор на Фактор VIIIa

JCI Insight (06/20/2019) Vol. 4, бр. 12. Самсон-onesонс, Бенџамин Ј .; Фин, athонатан Д .; Орџ, Линдзи А .; et al.

Варијантата на хиперактивен фактор IX Падова (FIX-R338L) се проценува на повеќекратно испитување на генетска терапија насочена кон црниот дроб, насочена кон црниот дроб, за пациенти со хемофилија Б. Ваквата варијанта на специфична активност може да овозможи намалено дозирање на векторот во однос на FIX-WT и намалениот потенцијал за хепатантоксичност поврзана со ААВ, истовремено обезбедувајќи клиничка корист. Меѓутоа, бидејќи биохемискиот механизам на хиперактивност на оваа варијанта не е добро дефиниран, постојат прашања за безбедност поврзани со нерегулирана коагулација и потенцијал за тромботични компликации. Авторите споредиле прочистен рекомбинантен протеин со варијанти FIX-WT и FIX-R338L за да ги проценат разликите во ензимската и згрутчувањето активност, активирањето, инактивирањето и зависноста од кофактор. Нивните резултати од студиите во системите засновани со прочистување на протеини и плазма, сугерираат слична молекуларна регулација на FIX-R338L и FIX-WT, и демонстрираат дека хиперактивноста на FIX-R338L произлегува од засилена интеракција со FVIIIa што резултира во забрзано активирање на FX. Механизмот на засилено алостерично активирање на FIXa-R338L од FVIIIa (во однос на FIX-WT) за добивка на функција поврзана со оваа варијанта помага да се намалат загриженоста за безбедноста од потенцијални тромботични компликации во контекст на клиничката хемофилија Б-базирана на AAV. студии на терапија.

Веб линк