Влијанието на претходно постојниот имунитет на не-клиничка фармакодинамика на AAV5-базирана генска терапија

Влијанието на претходно постојниот имунитет на не-клиничка фармакодинамика на AAV5-базирана генска терапија

Молекуларна терапија: Методи и клинички развој (06/14/19) Том. 134, стр. 440. Лонг, Брајан Р.; Санџа, Кристал; Холкомб, ennенифер; et al.

Податоците од претклиничките и клиничките студии покажаа дека претходно постоечките неутрализирачки антитела на адено-поврзаните вирусни капсидни протеини (ААВ) можат да ја ограничат терапевтската ефикасност на ген-терапија поврзана со ААВ. Користејќи мајмуни со циномолгус со различни нивоа на дозирање на неутрализирачки антитела против ААВ-антитела и инхибитори на не-антитела за трансдијација, истражувачите ја анализирале фармакодинамиката на трансферот на генија со посредство на AAV5 и изразот на трансродната FVIII по третманот со единечна доза на валоктокоген роксапарвовец (BMN 270, Векторски генетска терапија базирана на AAV5 што кодира Б-домен избришан човечки FVIII [FVIII-SQ]). Експерименталниот дизајн вклучувал 4 различни групи на мајмуни, засновани на присуство или отсуство на вкупно антитела AA5 (TAb) и / или забележливо инхибиција на трансдукцијата на AAV5 (ТИ) утврдена во анализата базирана на клетки. Сите животни биле внесени со иста доза на BMN 270 (6.0 x 1013 vg / kg). Присуството на неутрализирачки анти-ААВ5 антитела беше поврзано со приближно 75% намалување на плазмата FVIII-SQ Cmax во споредба со неимуните контроли. Спротивно на тоа, присуството на само инхибитори на трансдукција на антитела не беше поврзано со намалување на FVIII-SQ Cmax во однос на контролите. Авторите објавија дека неколку животни со претходно постоечки неутрализирачки антитела ААВ5 имаат нивоа на изразување на трансродна споредливо со животни кои не се имуни на контрола. Поради малата големина на примерокот, не беше можно да се добијат генерализирани прагови за нивоата на антитела AAV5 и пластични за откривање FVIII-SQ. Понатамошната проценка во клиничките студии ќе помогне да се утврди дали постои праг за нивоа на антитела AAV5 и терапевтска ефикасност.

Веб линк