IX faktora Padova hiperaktivitāte (R338L) ir atkarīga no VIIIa faktora kofaktora aktivitātes

IX faktora Padova hiperaktivitāte (R338L) ir atkarīga no VIIIa faktora kofaktora aktivitātes

JCI Insight (06/20/2019) Sēj. 4, Nr. 12. Samelsons-Džounss, Bendžamins J .; Soms, Džonatans D .; Džordžs, Lindsija A .; un citi.

Hiperaktīvā IX faktora Padova variants (FIX-R338L) tiek novērtēts vairākos adeno-asociētā-vīrusu (AAV) vektoru aknu vērsta gēnu terapijas pētījumos pacientiem ar B hemofiliju. Šis augstais specifiskās aktivitātes variants var ļaut samazināt vektora devu. salīdzinājumā ar FIX-WT un samazinātu ar AAV saistītās hepatotoksicitātes potenciālu, vienlaikus nodrošinot klīnisku ieguvumu. Tā kā šī varianta hiperaktivitātes bioķīmiskais mehānisms nav precīzi definēts, ir drošības jautājumi, kas saistīti ar neregulētu koagulāciju un trombotisku komplikāciju iespējamību. Autori salīdzināja FIX-WT un FIX-R338L variantu attīrīto rekombinanto olbaltumvielu, lai novērtētu fermentatīvās un recēšanas aktivitātes, aktivizācijas, inaktivācijas un kofaktoru atkarības atšķirības. Viņu rezultāti no pētījumiem ar attīrītām olbaltumvielām un uz plazmu balstītām sistēmām liek domāt par līdzīgu FIX-R338L un FIX-WT molekulāro regulēšanu un parāda, ka FIX-R338L hiperaktivitāte izriet no pastiprinātas mijiedarbības ar FVIIIa, kā rezultātā tiek paātrināta FX aktivizācija. FVIIIa (attiecībā pret FIX-WT) FIXa-R338L pastiprinātas allosteriskās aktivizācijas mehānisms funkcijas uzlabošanai, kas saistīts ar šo variantu, palīdz mazināt bažas par iespējamām trombotiskām komplikācijām saistībā ar AAV balstītu klīnisko hemofilijas B gēnu terapijas studijas.

Tīmekļa saite