Iepriekš pastāvošās imunitātes ietekme uz AAV5 balstītas gēnu terapijas neklīnisko farmakodinamiku

Iepriekš pastāvošās imunitātes ietekme uz AAV5 balstītas gēnu terapijas neklīnisko farmakodinamiku

Molekulārā terapija: metodes un klīniskā attīstība (06/14/19) Sēj. 134, 440. lpp. Garais, Braiens R.; Sandza, Krištals; Holkombs, Dženifera; un citi.

Preklīnisko un klīnisko pētījumu dati parādīja, ka jau esošās neitralizējošās antivielas pret adeno-asociētā vīrusa (AAV) kapsiīdu olbaltumvielām var ierobežot AAV-starpniecības gēnu terapijas terapeitisko efektivitāti. Izmantojot cynomolgus pērtiķus ar atšķirīgiem neitralizējošu anti-AAV antivielu un bez antivielu transdukcijas inhibitoriem pirms devas, pētnieki analizēja AAV5 mediētās gēnu pārnešanas un FVIII transgēna ekspresijas farmakodinamiku pēc ārstēšanas ar vienu valoktokogēna roxaparvovec devu (BMN 270, AAV5 bāzes gēnu terapijas vektors, kas kodē B-domēna dzēstu cilvēka FVIII [FVIII-SQ]). Eksperimentālajā plānā tika iekļautas 4 dažādas pērtiķu grupas, pamatojoties uz AA5 kopējo antivielu (TAb) esamību vai neesamību un / vai nosakāmu AAV5 transdukcijas inhibīciju (TI), kas noteikta šūnās balstītā testā. Visiem dzīvniekiem tika ievadīta tāda pati BMN 270 deva (6.0 x 1013 vg / kg). Neitralizējošu anti-AAV5 antivielu klātbūtne bija saistīta ar FVIII-SQ Cmax samazinājumu plazmā par aptuveni 75%, salīdzinot ar kontroli, kas nav imūna. Turpretī tikai antivielu transdukcijas inhibitoru klātbūtne nebija saistīta ar FVIII-SQ Cmax samazināšanos salīdzinājumā ar kontroli. Autori ziņoja, ka vairākiem dzīvniekiem ar jau esošām neitralizējošām AAV5 antivielām transgēna ekspresijas līmeņi bija salīdzināmi ar dzīvniekiem, kuriem nav imūnās kontroles. Mazā parauga lieluma dēļ nebija iespējams iegūt vispārināmus AAV5 antivielu līmeņa sliekšņus un nosakāmu FVIII-SQ līmeni plazmā. Turpmāka novērtēšana klīniskajos pētījumos palīdzēs noteikt, vai ir AAV5 antivielu līmeņa un terapeitiskās efektivitātes slieksnis.

Tīmekļa saite