Jaunu ar adeno saistīto vīrusu (AAV) gēnu terapija (FLT180a) sasniedz normālu FIX aktivitātes līmeni smagas B hemofilijas (HB) pacientiem (B-AMAZE pētījums)
Svarīgākie notikumi no ISTH 2020 virtuālā kongresa

Gēnu terapija ātri kļūst par vienu no daudzsološākajām hemofilijas ārstēšanas metodēm, jo ​​pašreizējā ārstēšana prasa injekcijas vai infūzijas visu mūžu, sākot no agras bērnības. Tāpēc izglītība par gēnu terapiju, kas atrodama Starptautiskā trombozes un hemostāzes biedrība (ISTH)), ir ļoti svarīgi, lai pacienti saprastu šīs ārstēšanas procesu un ieguvumus.

Izpratne par klīnisko pētījumu drošību un efektivitāti

Gēnu terapijā tiek izmantots vīruss, kas nav patogēns un kuram nav replikācijas, lai kodētu trūkstošos recēšanas faktorus pacientiem ar hemofiliju. Hemofilijas gēnu terapijā kā piegādes sistēma tiek izmantots AAV vektors. Šādiem vektoriem ir dabiska spēja iekļūt šūnās un piegādāt nepieciešamos norādījumus kodolam, kas pacientiem ar hemofiliju izraisa normālu recēšanas faktora veidošanos.

ISTH 2020 konferencē prezentētais B-AMAZE pētījums ir viens no trim, kas izmanto IX faktora gēnu, kas ir modificēts, lai palielinātu transdukcijas efektivitāti. Mērķis bija noteikt vienas FLT180a devas drošību un efektivitāti pieaugušiem pacientiem ar hemofiliju. Adaptīvā izmēģinājuma plāns ļāva klīnisko pētījumu komandai noteikt vektora optimālo devu. Svarīgs pētījuma izslēgšanas kritērijs bija neitralizējošo antivielu klātbūtne pret vektoru.

Devu diapazons, ko izmantoja diviem sākotnējiem pacientiem, izraisīja IX faktora ekspresiju līmenī, kas bija nedaudz zem normālā diapazona. Profilaktiskas imūnsupresijas terapijas pievienošana palīdzēja samazināt negatīvo reakciju uz pārnēsātāju.

Adaptīvā izmēģinājuma plāns ļāva pētniekiem kontrolēt devu pētījumā iesaistītajiem pacientiem. Tas arī deva viņiem iespēju novērtēt nodrošināto imūnsupresantu daudzumu. Rezultātā reaktori secināja, ka gēnu terapijas ārstēšana, izmantojot vienu FLT180a devu pareizā devā, var izraisīt IX faktora ekspresiju normālos diapazonos.

Hemofilijas izglītības nozīme

Izglītība par hemofiliju māca pacientus un viņu ģimenes par gēnu terapijas, īpaši vīrusu vektoru gēnu terapijas, priekšrocībām. Gēnu terapijas vīrusu vektori var izrādīties atslēga ilgstoša ārstēšana šim mūža un potenciāli nāvējošajam stāvoklim.

Gēnu terapijas pētījumi no 2020. gada liecina, ka šī ārstēšana var ļaut pacientiem ar hemofiliju pārtraukt faktora aizstājterapiju. Turklāt tas norāda, ka ir iespējama asiņošanas fenotipa korekcija. Cilvēkiem, kas dzīvo ar hemofiliju, gēnu terapija varētu izrādīties ārstēšana, kas maina dzīvi.

Jaunu ar adeno saistīto vīrusu (AAV) gēnu terapija (FLT180a) sasniedz normālu FIX aktivitātes līmeni smagas B hemofilijas (HB) pacientiem (B-AMAZE pētījums)

P. Čovards1,2, S. Šapiro3, M. Makris4, G. Evanss5, S. Boiss6, K. Sarunas7, G. Dolans8, U. Reiss9, M. Filipss1, A. Riddell1, MR Peralta1, M. Quaye2, E. Tuddenham1, J. Krop10, G. Īs11, S. Kar11, A. Smith11, A. Nathwani1,2

1Katharine Dormandy hemofilijas un trombozes centrs, Karaliskās brīvās slimnīcas NHS Foundation Trust, Londona, Lielbritānija

2Londonas Universitātes koledža, Londona, Apvienotā Karaliste

3Oksfordas hemofilijas un trombozes centrs un Oksfordas NIHR BRC, Oksforda, Lielbritānija

4Šefīldas Universitāte, Šefīlda, Apvienotā Karaliste

5Kentas un Kenterberijas slimnīca, Kenterberija, Lielbritānija

6Sauthemptonas Universitātes slimnīca, Sauthemptona, Lielbritānija

7Ņūkāslas hemofilijas visaptverošās aprūpes centrs, Ņūkāsla, Lielbritānija

8Guy's & St Thomas NHS Foundation Trust, Londona, Lielbritānija

9St Jude bērnu pētījumu slimnīca, Memfisa, Amerikas Savienotās Valstis

10Freeline, Bostona, Amerikas Savienotās Valstis

11Freeline, Stevenage, Lielbritānija

Galvenie datu punkti

Šajā attēlā ir apkopots FLT180a vektora (kreisais panelis) un in vitro AAVS3 capsid transdukcijas efektivitāte (labais panelis). Vektors sastāv no racionāli izstrādāta, sintētiska cilvēka aknu tropiskā kapsīda (AAVS3), spēcīga aknām specifiska promotora ar optimizētiem introniem un kodona optimizēta FIX gēna Padova varianta. Primārajā hepatocītu šūnu kultūrā AAVS3 kapsīds parāda transdukcijas efektivitāti, kas ir 4 reizes augstāka nekā nākamajam visefektīvākajam kapsīdam AAV3.

FLT180a 1/2 fāzes pētījuma galvenais mērķis bija novērtēt vektora drošumu un efektivitāti pacientiem ar vidēji smagu vai smagu B hemofiliju un bez aknu slimībām vai neitralizējošām antivielām pret AAVS3 kapsīdu. Lai sasniegtu mērķa FIX ekspresijas līmeni 70–150%, tika izmantota adaptīva dozēšanas shēma (labajā panelī), sākot ar 2 pacientiem ar mazāko devu 4.5 x 1011 vg / kg un sekojošo devu pielāgošana, lai optimizētu FIX ekspresiju, vienlaikus samazinot trombozes risku. Trīs pacienti, kuriem tika ievadīta pētījuma pēdējā deva - 3 x 9.7511 vg / kg, ir sasnieguši FIX līmeni normālā diapazonā.

SAISTĪTAIS SATURS

attēls

Please enable the javascript to submit this form

Atbalsta izglītības dotācijas no Bayer, BioMarin, Freeline Therapeutics Limited, Pfizer Inc., Shire, Spark Therapeutics un uniQure, Inc.

Būtisks SSL