IX faktoriaus Padua hiperaktyvumas (R338L) priklauso nuo VIIIa faktoriaus kofaktoriaus aktyvumo

IX faktoriaus Padua hiperaktyvumas (R338L) priklauso nuo VIIIa faktoriaus kofaktoriaus aktyvumo

„JCI Insight“ (06-20-2019) tomas 4, Nr. 12. Samelson-Jones, Benjamin J.; Finnas, Jonathanas D .; George'as, Lindsey A .; et al.

Hiperaktyvus IX faktoriaus Padua variantas (FIX-R338L) yra vertinamas atliekant daugybinius adeno-asocijuoto viruso (AAV) vektorių kepenų terapijos tyrimus pacientams, sergantiems B hemofilija. Šis didelis specifinio aktyvumo variantas gali leisti sumažinti vektoriaus dozavimą. palyginti su FIX-WT ir sumažintu su AAV susijusio hepatotoksiškumo potencialu, tuo pačiu teikiant klinikinę naudą. Kadangi šio varianto hiperaktyvumo biocheminis mechanizmas nėra tiksliai apibrėžtas, kyla saugumo klausimų, susijusių su nereguliuojamu krešėjimu ir trombinių komplikacijų galimybe. Autoriai palygino FIX-WT ir FIX-R338L variantų išgrynintą rekombinantinį baltymą, kad įvertintų fermentinio ir krešėjimo aktyvumo, aktyvacijos, inaktyvacijos ir priklausomybės nuo kofaktoriaus skirtumus. Jų tyrimai, ištirti baltymų ir plazmos pagrindu sukurtose sistemose, rodo panašų FIX-R338L ir FIX-WT molekulinį reguliavimą ir parodo, kad FIX-R338L hiperaktyvumas atsiranda dėl sustiprintos sąveikos su FVIIIa, dėl kurio pagreitėja FX aktyvacija. FVIIIa (palyginti su FIX-WT) sustiprinto allosterinio FIXa-R338L aktyvavimo mechanizmas, susijęs su funkcijų padidėjimu, susijusiu su šiuo variantu, padeda sumažinti galimo trombozės komplikacijų saugumo susirūpinimą AAV paremtos klinikinės hemofilijos B geno kontekste. terapijos studijos.

Web Link