Ankstesnio imuniteto įtaka AAV5 pagrįstos genų terapijos neklinikinei farmakodinamikai

Ankstesnio imuniteto įtaka AAV5 pagrįstos genų terapijos neklinikinei farmakodinamikai

Molekulinė terapija: metodai ir klinikinė plėtra (06/14/19) tomas 134, P. 440. Ilgas, Brian R.; Sandza, Krystal; Holcombas, Jennifer; et al.

Ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad jau buvę neutralizuojantys antikūnai prieš adeno-susijusio viruso (AAV) kapsidų baltymus gali apriboti AAV-medijuoto genų terapijos terapinį efektyvumą. Naudodami cynomolgus beždžiones su skirtingais prieš dozę neutralizuojančių anti-AAV antikūnų ir ne antikūnų transdukcijos inhibitoriais lygiais, tyrėjai išanalizavo AAV5 tarpininkaujamo genų perdavimo ir FVIII transgeno ekspresijos farmakodinamiką po gydymo vienkartine valoktokogeno roxaparvovec doze (BMN 270, AAV5 pagrįstas genų terapijos vektorius, koduojantis B-domeno ištrintą žmogaus FVIII [FVIII-SQ]). Į eksperimentinį planą buvo įtrauktos 4 skirtingos beždžionių grupės, remiantis AA5 bendrųjų antikūnų (TAb) buvimu ar nebuvimu ir (arba) aptinkamu AAV5 transdukcijos slopinimu (TI), nustatytu ląstelių tyrime. Visiems gyvūnams buvo suleista ta pati BMN 270 dozė (6.0 x 1013 vg / kg). Neutralizuojančių anti-AAV5 antikūnų buvimas buvo susijęs su maždaug 75% FVIII-SQ Cmax sumažėjimu plazmoje, palyginti su neimuninėmis kontrolinėmis medžiagomis. Priešingai, tik ne antikūnų transdukcijos inhibitorių buvimas nebuvo susijęs su FVIII-SQ Cmax sumažėjimu, palyginti su kontrolinėmis grupėmis. Autoriai pranešė, kad keliems gyvūnams, turintiems anksčiau neutralizuojančius AAV5 antikūnus, transgeno ekspresijos lygis buvo panašus į neimmuninės kontrolės gyvūnus. Dėl mažo mėginio dydžio nebuvo įmanoma gauti apibendrinamų AAV5 antikūnų lygio slenksčių ir aptinkamo FVIII-SQ plazmoje. Tolesnis klinikinių tyrimų įvertinimas padės nustatyti, ar nėra AAV5 antikūnų lygio ir terapinio efektyvumo.

Web Link