Naujų, su Adeno susijusių virusų (AAV) genų terapija (FLT180a) pasiekia normalų FIX aktyvumo lygį sunkios B hemofilijos (HB) pacientams (B-AMAZE tyrimas)
Svarbiausi dalykai iš ISTH 2020 virtualiojo kongreso

Genų terapija greitai tampa vienu perspektyviausių hemofilijos gydymo būdų, nes dabartiniam gydymui reikia visą gyvenimą trunkančių injekcijų ar infuzijų, prasidedančių ankstyvoje vaikystėje. Todėl švietimas apie genų terapiją, kurį galima rasti Tarptautinė trombozės ir hemostazės draugija (ISTH)), labai svarbu, kad pacientai suprastų šio gydymo procesą ir naudą.

Klinikinių tyrimų saugumo ir veiksmingumo supratimas

Genų terapijoje naudojamas nepatogeninis ir nepakankamas replikacijos virusas, skirtas užkoduoti trūkstamus krešėjimo faktorius pacientams, sergantiems hemofilija. Hemofilijos genų terapijoje kaip pristatymo sistema naudojamas AAV vektorius. Tokie vektoriai turi natūralų gebėjimą patekti į ląsteles ir perduoti reikiamus nurodymus į branduolį, o tai pacientams, sergantiems hemofilija, sukelia normalų krešėjimo faktoriaus gamybą.

ISTH 2020 konferencijoje pristatytas B-AMAZE tyrimas yra vienas iš trijų, kuriame naudojamas IX faktoriaus genas, pakeistas siekiant padidinti transdukcijos efektyvumą. Tikslas buvo nustatyti vienos FLT180a dozės saugumą ir veiksmingumą suaugusiems pacientams, sergantiems hemofilija. Adaptyvi tyrimo struktūra leido klinikinių tyrimų grupei nustatyti optimalią vektoriaus dozę. Svarbus tyrimo išskyrimo kriterijus buvo neutralizuojančių antikūnų prieš vektorių buvimas.

Dviejų pradinių pacientų dozių diapazonas paskatino IX faktoriaus ekspresiją, esančią šiek tiek žemiau įprastos ribos. Pridėjus profilaktinių imunosupresinių gydymo būdų, sumažėjo neigiama reakcija į vektorių.

Adaptyvaus tyrimo planas leido tyrėjams kontroliuoti vėlesnių tyrimo pacientų dozes. Tai taip pat suteikė jiems galimybę įvertinti imunosupresantų kiekį. Dėl to reacheriai padarė išvadą, kad genų terapijos gydymas, naudojant vieną FLT180a dozę tinkama doze, gali sukelti IX faktoriaus ekspresiją normaliose ribose.

Švietimo apie hemofiliją svarba

Hemofilijos ugdymas moko pacientus ir jų šeimas apie genų terapijos, ypač virusinės vektorinės genų terapijos, naudą. Genų terapijos virusiniai vektoriai gali būti raktas ilgalaikis gydymas dėl šios visą gyvenimą trunkančios ir potencialiai mirtinos būklės.

Genų terapijos tyrimai rodo, kad šis gydymas gali leisti hemofilija sergantiems pacientams nutraukti pakaitinę faktorių terapiją. Be to, tai rodo, kad galima koreguoti kraujavimo fenotipą. Žmonėms, gyvenantiems su hemofilija, genų terapija gali tapti gyvenimą keičiančiu gydymu.

Naujų, su Adeno susijusių virusų (AAV) genų terapija (FLT180a) pasiekia normalų FIX aktyvumo lygį sunkios B hemofilijos (HB) pacientams (B-AMAZE tyrimas)

P. Chowdary1,2, S. Shapiro3, M. Makris4, G. Evansas5, S. Boyce'as6, K. Talkas7, G. Dolanas8, U. Reissas9, M. Phillipsas1, A. Riddell1, MR Peralta1, M. Quaye2, E. Tuddenham1, J. Krop10, G. Trumpas11, S. Kar11, A. Smith11, A. Nathwani1,2

1Katharine Dormandy hemofilijos ir trombozės centras, Karališkosios nemokamos ligoninės NHS fondo fondas, Londonas, Jungtinė Karalystė

2Londono universiteto koledžas, Londonas, Jungtinė Karalystė

3Oksfordo hemofilijos ir trombozės centras ir Oksfordo NIHR BRC, Oksfordas, Jungtinė Karalystė

4Šefildo universitetas, Šefildas, Jungtinė Karalystė

5Kento ir Kenterberio ligoninė, Kenterberis, Jungtinė Karalystė

6Sautamptono universitetinė ligoninė, Sautamptonas, Jungtinė Karalystė

7Niukaslio hemofilijos visapusiškos priežiūros centras, Niukaslas, Jungtinė Karalystė

8„Guy's & St Thomas“ NHS Foundation Trust, Londonas, Jungtinė Karalystė

9St Jude vaikų tyrimų ligoninė, Memfis, JAV

10Freeline, Bostonas, JAV

11Freeline, Stevenage, Jungtinė Karalystė

Pagrindiniai duomenų taškai

Šis paveikslas apibendrina vektoriaus FLT180a (kairiajame skydelyje) ir in vitro AAVS3 capsid transdukcijos efektyvumas (dešinysis skydelis). Vektorius sudarytas iš racionaliai suprojektuoto sintetinio žmogaus kepenų tropinio kapsiido (AAVS3), stipraus kepenims specifinio promotoriaus su optimizuotais intronais ir kodonui optimizuoto FIX geno Paduvos varianto. Pirminės hepatocitų ląstelės kultūroje AAVS3 kapsido transdukcijos efektyvumas yra 4 kartus didesnis nei sekančio veiksmingiausio kapsido AAV3.

Pagrindinis FLT180a 1/2 fazės tyrimo tikslas buvo įvertinti vektoriaus saugumą ir efektyvumą pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ar sunkia hemofilija B ir nesergantiems kepenų liga ar neutralizuojančiais antikūnus prieš AAVS3 kapsidę. Norint pasiekti tikslinį 70–150% FIX išraiškos lygį, buvo naudojamas adaptyvus dozavimo režimas (dešiniajame skydelyje), pradedant 2 pacientais, kuriems skiriama mažiausia 4.5 x 10 dozė.11 vg / kg ir koreguojant vėlesnes dozes, siekiant optimizuoti FIX raišką, kartu sumažinant trombozės riziką. 3 pacientams, kuriems buvo suleista paskutinė tyrimo dozė, 9.75 x 1011 vg / kg, pasiekė FIX lygį normos ribose.

SUSIJUSIAS TURINYS