인자 IX Padua (R338L)의 과잉 행동 인자 VIIIa 보조 인자 활동에 따라 달라집니다

인자 IX Padua (R338L)의 과잉 행동 인자 VIIIa 보조 인자 활동에 따라 달라집니다

JCI 통찰력 (06/20/2019) Vol. 4, No. 12. Samelson-Jones, 벤자민 제이; 핀, 조나단 D .; 조지, 린지 A .; et al.

과민성 인자 IX Padua 변이체 (FIX-R338L)는 혈우병 B 환자에 대한 다수의 아데노 관련 바이러스 (AAV) 벡터 간 지향성 유전자 치료 시험에서 평가되고있다.이 높은 특이 적 활성 변이체는 벡터의 투여 량을 감소시킬 수있다. FIX-WT에 비해 AAV- 관련 간독성의 가능성을 감소시키면서 임상 적 이점을 여전히 제공한다. 그러나,이 변이체의 과잉 행동의 생화학 적 메카니즘은 잘 정의되어 있지 않기 때문에 조절되지 않은 응고 및 혈전 합병증의 가능성과 관련된 안전 문제가 있습니다. 저자는 FIX-WT 및 FIX-R338L 변이체의 정제 된 재조합 단백질을 비교하여 효소 및 응고 활성, 활성화, 불 활성화 및 보조 인자 의존성의 차이를 평가 하였다. 정제 된 단백질 및 혈장 기반 시스템에서의 연구 결과는 FIX-R338L 및 FIX-WT의 유사한 분자 조절을 제안하고, FIX-R338L 과잉 활성은 FX 활성화를 가속화시키는 FVIIIa와의 향상된 상호 작용으로부터 유래 함을 입증한다. 이 변이체와 관련된 기능 획득을 위해 FVIIIa (FIX-WT에 상대적)에 의해 FIXa-R338L의 알로 스테 릭 활성화의 메커니즘은 AAV 기반 임상 혈우병 B 유전자와 관련하여 잠재적 인 혈전 합병증의 안전 문제를 줄이는 데 도움이됩니다. 치료 연구.

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