AAV5 기반 유전자 치료의 비 임상 약동학에 기존 면역의 영향

AAV5 기반 유전자 치료의 비 임상 약동학에 기존 면역의 영향

분자 요법 : 방법 및 임상 개발 (06/14/19) Vol. 134, P. 440. Long, Brian R .; 샌드 자, 크리스탈; 홀콤, 제니퍼; et al.

전임상 및 임상 연구로부터의 데이터는 아데노-관련 바이러스 (AAV) 캡시드 단백질에 대한 기존의 중화 항체가 AAV- 매개 유전자 요법의 치료 효능을 제한 할 수 있음을 보여 주었다. 다양한 복용량의 중화 항 -AAV 항체 및 비 항체 형질 도입 억제제와 함께 시노 몰 구스 원숭이를 사용하여, 연구원들은 단일 용량의 valoctocogene roxaparvovec (BMN 5, B- 도메인-삭제 된 인간 FVIII [FVIII-SQ]를 암호화하는 AAV270 기반 유전자 요법 벡터. 실험 설계는 세포-기반 검정에서 결정된 AA5 총 항체 (TAb) 및 / 또는 검출 가능한 AAV4 형질 도입 억제 (TI)의 존재 또는 부재에 기초하여 5 개의 상이한 그룹의 원숭이를 포함 하였다. 모든 동물에게 동일한 용량의 BMN 5 (270 x 6.0 vg / kg)을 주입 하였다. 중화 항 -AAV1013 항체의 존재는 비 면역 대조군과 비교하여 혈장 FVIII-SQ Cmax의 대략 5 % 감소와 관련이있다. 대조적으로, 비 항체 형질 도입 억제제의 존재는 대조군에 비해 FVIII-SQ Cmax의 감소와 관련이 없었다. 저자는 기존의 중화 AAV75 항체를 가진 몇몇 동물이 비 면역 대조군 동물과 비슷한 수준의 트랜스 진 발현을 가졌다 고보고했다. 샘플 크기가 작기 때문에 AAV5 항체 수준 및 검출 가능한 혈장 FVIII-SQ에 대한 일반화 임계 값을 얻을 수 없었습니다. 임상 연구에서의 추가 평가는 AAV5 항체 수준 및 치료 효능에 대한 역치가 있는지를 결정하는데 도움이 될 것이다.

웹 링크