새로운 AAV (Adeno Associated Virus) 유전자 요법 (FLT180a)은 중증 혈우병 B (HB) 환자에서 정상 FIX 활성 수준을 달성합니다 (B-AMAZE 연구)
ISTH 2020 Virtual Congress의 하이라이트

유전자 치료 현재 치료법은 어린 시절부터 평생 주사 또는 주입이 필요하기 때문에 혈우병에 대한 가장 유망한 치료법 중 하나가 빠르게 되고 있습니다. 따라서 유전자 치료에 대한 교육은 국제 혈전 및 지혈 학회(ISTH)), 환자가 이 치료의 과정과 이점을 이해하는 것이 중요합니다.

임상시험의 안전성과 효능에 대한 이해

유전자 요법은 혈우병 환자에서 결핍된 응고 인자를 인코딩하기 위해 비병원성 및 복제-결핍 바이러스를 사용합니다. 혈우병에 대한 유전자 요법은 AAV 벡터를 전달 시스템으로 사용합니다. 이와 같은 벡터는 세포에 들어가 핵에 필요한 지시를 전달하는 자연적인 능력을 가지고 있으며, 이는 혈우병 환자의 경우 정상적인 응고 인자 생성을 초래합니다.

ISTH 2020 컨퍼런스에서 발표된 B-AMAZE 연구는 형질도입 효율을 높이기 위해 변형된 Factor IX 유전자를 사용하는 세 가지 연구 중 하나입니다. 목표는 성인 혈우병 환자에서 FLT180a 단일 용량의 안전성과 효능을 확인하는 것이었습니다. 적응 시험 설계를 통해 임상 시험 팀은 최적의 벡터 용량을 결정할 수 있었습니다. 연구에 대한 중요한 배제 기준은 벡터에 대한 중화 항체의 존재였습니다.

XNUMX명의 초기 환자에게 사용된 용량 범위는 정상 범위 바로 아래 수준에서 인자 IX의 발현을 유도했습니다. 예방적 면역억제 치료의 추가는 벡터에 대한 부작용을 줄이는 데 도움이 되었습니다.

적응 시험 설계를 통해 연구자는 연구의 후속 환자에 대한 용량을 제어할 수 있었습니다. 그것은 또한 그들에게 제공할 면역억제제의 양을 측정할 기회를 주었습니다. 그 결과, 도달자들은 적절한 용량에서 FLT180a의 단일 용량을 사용하는 유전자 요법 치료가 정상 범위 내에서 인자 IX 발현을 초래할 수 있다고 결론지었습니다.

혈우병 교육의 중요성

혈우병 교육 유전자 치료, 특히 바이러스 벡터 유전자 치료의 이점에 대해 환자와 가족에게 가르칩니다. 유전자 치료 바이러스 벡터는 오래 지속되는 치료 이 평생 동안 잠재적으로 치명적인 상태를 위해.

유전자 치료 연구 2020년부터 이 치료법을 통해 혈우병 환자가 인자 대체 요법을 중단할 수 있음을 보여줍니다. 또한 출혈 표현형 교정이 가능함을 나타냅니다. 혈우병을 앓고 있는 사람들에게 유전자 요법은 삶을 변화시키는 치료법이 될 수 있습니다.

새로운 AAV (Adeno Associated Virus) 유전자 요법 (FLT180a)은 중증 혈우병 B (HB) 환자에서 정상 FIX 활성 수준을 달성합니다 (B-AMAZE 연구)

P. 차우다리1,2, S. Shapiro3, M. Makris4, G. 에반스5, S. 보이스6, K. 회담7, G. Dolan8, 유. 라이스9, M. 필립스1, A. Riddell1, MR Peralta1, M. Quaye2, E. Tuddenham1, J. Krop10, G. 짧은11, S. Kar11, A. Smith11, A. Nathwani1,2

1Katharine Dormandy 혈우병 및 혈전증 센터, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust, 런던, 영국

2University College London, 런던, 영국

3Oxford Haemophilia & Thrombosis Center and Oxford NIHR BRC, Oxford, 영국

4셰필드 대학교, 셰필드, 영국

5Kent & Canterbury Hospital, 캔터베리, 영국

6University Hospital Southampton, 사우 샘프 턴, 영국

7Newcastle Haemophilia Comprehensive Care Centre, 뉴캐슬, 영국

8Guy 's & St Thomas 'NHS Foundation Trust, 런던, 영국

9St Jude Children 's Research Hospital, Memphis, 미국

10Freeline, 보스턴, 미국

11Freeline, 스티 버니 지, 영국

주요 데이터 포인트

이 그림은 FLT180a 벡터 (왼쪽 패널)의 구성과 체외에서 AAVS3 캡시드 (오른쪽 패널)의 변환 효율. 벡터는 합리적으로 설계된 합성 인간 간 트로픽 캡시드 (AAVS3), 최적화 된 인트론이있는 강력한 간 특이 적 프로모터 및 FIX 유전자의 코돈 최적화 된 Padua 변이체로 구성됩니다. 3 차 간세포 배양에서 AAVS4 캡시드는 다음으로 가장 효율적인 캡시드 인 AAV3보다 XNUMX 배 더 큰 형질 도입 효율을 보여줍니다.

FLT180a 1/2 상 연구의 주요 목적은 중등도에서 중증의 혈우병 B가 있고 간 질환이 없거나 AAVS3 캡시드에 대한 중화 항체가없는 환자에서 벡터의 안전성과 효능을 평가하는 것이 었습니다. 70-150 %의 목표 FIX 발현 수준을 달성하기 위해, 2 x 4.5의 최저 용량에서 10 명의 환자부터 시작하여 적응 형 투여 요법이 사용되었습니다 (오른쪽 패널).11 혈전증 위험을 최소화하면서 FIX 발현을 최적화하기 위해 vg / kg 및 후속 용량 조정. 시험의 최종 용량을 주입 한 3 명의 환자, 9.75 x 1011 vg / kg, 정상 범위 내에서 FIX 수준을 달성했습니다.

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