Factor IX Padua (R338L) ჰიპერაქტიურობა დამოკიდებულია ფაქტორის VIIIa კოფაქტორების მოქმედებაზე.

Factor IX Padua (R338L) ჰიპერაქტიურობა დამოკიდებულია ფაქტორის VIIIa კოფაქტორების მოქმედებაზე.

JCI Insight (06/20/2019) ტომი. 4, 12. XNUMX. სამსონ-ჯონსი, ბენჯამინ ჯ.; ფინი, ჯონატან დ .; ჯორჯი, ლინდსი ა .; et al.

ჰიპერაქტიური ფაქტორი IX პადუას ვარიანტი (FIX-R338L) ფასდება მრავალ ადენო ასოცირებულ-ვირუსულ (AAV) ვექტორზე ღვიძლის მიმართული გენური თერაპიის ტესტების ჩატარების დროს ჰემოფილია ბ პაციენტებისთვის. ეს სპეციფიკური აქტივობის ვარიანტმა შეიძლება გამოიწვიოს ვექტორის შემცირება. შედარებით FIX-WT და AAV– სთან დაკავშირებული ჰეპატოტოქსიურობის შემცირებული პოტენციალი, ამასთან კლინიკურ სარგებელს უზრუნველყოფს. ამასთან, იმის გამო, რომ ამ ვარიანტის ჰიპერაქტიურობის ბიოქიმიური მექანიზმი კარგად არ არის განსაზღვრული, არსებობს უსაფრთხოების საკითხები, რომლებიც დაკავშირებულია არარეგულირებულ კოაგულაციასთან და თრომბოზული გართულებების პოტენციალთან. ავტორებმა შეადარეს FIX-WT და FIX-R338L ვარიანტების გაწმენდილი რეკომბინანტული ცილა, რათა შეაფასონ ფერმენტული და შედედების აქტივობა, გააქტიურება, ინაქტივაცია და კოფაქტორზე დამოკიდებულება. მათი შედეგები გაწმენდილი ცილოვან და პლაზმურ სისტემაზე დაფუძნებულ სისტემებში ჩატარებული კვლევების თანახმად FIX-R338L და FIX-WT მსგავსი მოლეკულური რეგულირებაა და ცხადყოფს, რომ FIX-R338L ჰიპერაქტიურობა გამომდინარეობს FVIIIa– სთან გაძლიერებული ურთიერთქმედების შედეგად, რაც იწვევს დაჩქარებული FX გააქტიურებას. ამ ვარიანტსთან დაკავშირებული ფუნქციის მოსაპოვებლად FIXaa- ს მიერ FIXa-R338L- ის მიერ FIXa-RXNUMXL– ის (ალტერნატივა FIX-WT) გაძლიერებული ალოსტერიული გააქტიურების მექანიზმი ხელს უწყობს თრომბოციტური გართულებების უსაფრთხოების საკითხების შემცირებას AAV– ს საფუძველზე დაფუძნებული კლინიკური ჰემოფილია B გენის კონტექსტში. თერაპიის კვლევები.

ვებ ლინკები