წინასწარი არსებული იმუნიტეტის გავლენა AAV5- ზე დაფუძნებული გენის თერაპიის არა კლინიკურ ფარმაკოდინამიკაზე

წინასწარი არსებული იმუნიტეტის გავლენა AAV5- ზე დაფუძნებული გენის თერაპიის არა კლინიკურ ფარმაკოდინამიკაზე

მოლეკულური თერაპია: მეთოდები და კლინიკური განვითარება (06/14/19) ტომი. 134, გვ .440. გრძელი, ბრაიან რ .; სანდზა, კრისტალი; ჰოლკომბი, ჯენიფერ; et al.

კლინიკურმა და კლინიკურმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ადენო ასოცირებულ ვირუსზე (AAV) კაფსულ ცილებამდე არსებული ანტისხეულების შემცველი ანტისხეულები შეიძლება შეზღუდონ AAV– ის შუამავლობით გენური თერაპიის თერაპიული ეფექტურობით. გამოყენებით cynomolgus monkeys სხვადასხვა დოზის დონის განეიტრალების საწინააღმდეგო ანტისხეულების საწინააღმდეგო ანტისხეულების ინჰიბიტორების ინჰიბიტორებით, მკვლევარებმა გაანალიზეს AAV5- ის შუამავლობით გენის გადაცემის ფარმაკოდინამიკა და FVIII ტრანსგენური გამოხატულება, მკურნალობის შემდეგ, ერთჯერადი დოზით, ვალოკტოკოგენური როქსპარვოვეცკი (BMN 270, ან AAV5 დაფუძნებული გენური თერაპიის ვექტორი, რომელიც კოდურირებს B- დომენით წაშლილ ადამიანის FVIII [FVIII-SQ]). ექსპერიმენტულ დიზაინში შედიოდა მაიმუნების 4 სხვადასხვა ჯგუფი, რომლებიც ეფუძნება AA5 მთლიანი ანტისხეულების არსებობას ან არარსებობას (TAb) ან / და გამოვლენილი AAV5 ტრანსდუქციის ინჰიბიციის (TI) საფუძველზე, რომელიც განსაზღვრულია უჯრედზე დაყრდნობით. ყველა ცხოველს დაემატა იგივე დოზა BMN 270 (6.0 x 1013 ვგ / კგ). ანტი-AAV5 ანტისხეულების განეიტრალების არსებობა უკავშირდებოდა პლაზმაში FVIII-SQ Cmax- ის დაახლოებით 75% შემცირებას, ვიდრე არამიმუნურ კონტროლთან შედარებით. ამის საპირისპიროდ, მხოლოდ ანტისხეულების გამტარი ინჰიბიტორების არსებობა არ იყო დაკავშირებული FVIII-SQ Cmax– ის შემცირებასთან შედარებით. ავტორებმა განაცხადეს, რომ AAV5 ანტისხეულების საწინააღმდეგო ანტისხეულების მქონე რამდენიმე ცხოველს ტრანსგენური ექსპრესიის დონე გააჩნდა, რომლებიც შედარებულია იმუნური კონტროლის მქონე ცხოველებთან. მცირე ზომის ნიმუშის გამო, შეუძლებელი იყო განზოგადებული ზღურბლების მიღება AAV5 ანტისხეულების დონეზე და პლაზმური დეტექტიური FVIII-SQ. კლინიკურ კვლევებში შემდგომი შეფასება დაგეხმარებათ იმის დადგენაში, არის თუ არა ზღვარი AAV5 ანტისხეულების დონეზე და თერაპიული ეფექტურობის შესახებ.

ვებ ლინკები