因子IXパドヴァ(R338L)の多動性は、因子VIIIa補因子活性に依存します

因子IXパドヴァ(R338L)の多動性は、因子VIIIa補因子活性に依存します

JCI Insight (06年20月2019日)Vol。 4、No.12。サメルソン・ジョーンズ、ベンジャミンJ。 フィン、ジョナサンD .; ジョージ、リンジーA .; 等。

血友病Bの患者を対象とした複数のアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクター肝臓指向遺伝子治療試験で、機能亢進因子IXパドヴァバリアント(FIX-R338L)が評価されています。この高比活性バリアントにより、ベクターの投与量を減らすことができますFIX-WTと比較して、AAV関連の肝毒性の可能性を低減しながら、臨床的利点を提供します。 ただし、このバリアントの多動性の生化学的メカニズムは十分に定義されていないため、無秩序な凝固と血栓性合併症の可能性に関する安全性の問題があります。 著者らは、FIX-WTとFIX-R338L変異体の精製組換えタンパク質を比較して、酵素および凝固活性、活性化、不活性化、および補因子依存性の違いを評価しました。 精製タンパク質および血漿ベースのシステムでの研究の結果は、FIX-R338LおよびFIX-WTの同様の分子調節を示唆しており、FIX-R338Lの活動亢進は、FX活性化の促進をもたらすFVIIIaとの相互作用の強化に由来することを示しています。 この変異体に関連する機能獲得のためのFVIIIaによるFIXa-R338Lの強化されたアロステリック活性化のメカニズムは、AAVベースの臨床血友病B遺伝子のコンテキストにおける潜在的な血栓性合併症の安全性の懸念を軽減するのに役立ちます治療研究。

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