AAV5ベースの遺伝子治療の非臨床薬力学に対する既存の免疫の影響

AAV5ベースの遺伝子治療の非臨床薬力学に対する既存の免疫の影響

分子療法:方法と臨床開発 (06/14/19)Vol。 134、P.440。ロング、ブライアンR. サンザ、クリスタル。 ホルコム、ジェニファー; 等。

前臨床および臨床研究からのデータは、既存のアデノ随伴ウイルス(AAV)キャプシドタンパク質に対する中和抗体がAAVを介した遺伝子治療の治療効果を制限する可能性があることを示しています。 さまざまな投与前レベルの中和抗AAV抗体および非抗体形質導入阻害剤を含むカニクイザルを使用して、研究者は、単一用量のバロクトコジーンロキサパルボベック(BMN 5、 Bドメイン欠失ヒトFVIIIをコードするAAV270ベースの遺伝子治療ベクター[FVIII-SQ])。 実験デザインには、AA5総抗体(TAb)および/または細胞ベースのアッセイで決定された検出可能なAAV4形質導入阻害(TI)の有無に基づいて、サルの5つの異なるグループが含まれていました。 すべての動物に同じ用量のBMN 5(270 x 6.0 vg / kg)を注入しました。 中和抗AAV1013抗体の存在は、非免疫コントロールと比較して血漿FVIII-SQ Cmaxの約5%の減少と関連していました。 対照的に、非抗体形質導入阻害剤のみの存在は、コントロールと比較したFVIII-SQ Cmaxの減少と関連していませんでした。 著者は、既存の中和AAV75抗体を持つ数匹の動物が、非免疫コントロール動物に匹敵する導入遺伝子発現レベルを有していたと報告しました。 サンプルサイズが小さいため、AAV5抗体レベルおよび検出可能な血漿FVIII-SQの一般的なしきい値を取得することはできませんでした。 臨床研究におけるさらなる評価は、AAV5抗体レベルと治療効果の閾値があるかどうかを判断するのに役立ちます。

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