血友病A犬モデルにおけるAAV FVIII遺伝子導入の長期ベクターゲノム転帰および免疫原性
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血友病A犬モデルにおけるAAV FVIII遺伝子導入の長期ベクターゲノム転帰および免疫原性

ポール・バティ1、Choong-Ryoul Sihn2、ジャスティン石田2、青梅も1、ブリジット・イェーツ2、クリスティン・ブラウン1、ロリアン・ハーペル1、アビー・ペンダー1、クリス・B・ラッセル2、ソフィア・サルド・インフィリ1、リチャード・トーレス2、アンドリュー・ウィンターボーン3、シルビアフォン2、David Lillicrap1

1カナダ、オンタリオ州キングストンのクイーンズ大学病理学および分子医学部門。

2BioMarin Pharmaceutical、Novato、CA、USA。

3アニマルケアサービス、クイーンズ大学、キングストン、オンタリオ、カナダ。

主要なデータポイント

FVIII:Cで、治療に反応した動物の経時的な有意差は見られませんでした(n = 6)。

この図は、Bドメインが削除された犬のFVIII AAV(AAV-cFVIII)を注入された8匹の犬のFVIII活性をまとめたものです。 FVIII活性は、プールされたイヌの正常血漿を標準として、10段階(OSA)および発色(CSA)アッセイの両方を使用して、凍結保存された血漿サンプルで測定されました。 持続的で安定した肝臓由来のFVIII発現は、6匹中8匹の動物にAAV-BDD-cFVIIIを9回注入してから12年以上後に見られました。 この表は、OSAとCSAの結果を比較しており、人間の研究で見られるようにOSAの値が高いことを示しています。 応答した6匹の犬の1.7-8.6年間の評価では、FVIII:C活性は4.4%-14.9%(CSA)およびXNUMX%-XNUMX%(OSA)の範囲でした。

AAV2(黄色)、AAV6(ピンク)、およびAAV8(緑)を注入した犬の中和抗体(NAb)の存在を示す代表的なグラフ。 ベースラインのキャプシド中和抗体は、未処理の対照犬では検出されませんでした(n = 11)。 処理された動物の非投与キャプシドで交差反応性が観察され、テストしたどの時点でもAAV5で有意な反応性は観察されませんでした。 NAb力価は時間とともに減少しましたが、実質的なNAb活性は研究の最後に残り、同じAAV血清型での再投与を潜在的に妨げました。

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