新しいアデノ随伴ウイルス(AAV)遺伝子治療(FLT180a)は、重度の血友病B(HB)患者で正常なFIX活動レベルを達成します(B-AMAZE研究)
ISTH 2020仮想会議のハイライト

遺伝子治療 現在の治療法は幼児期から一生の注射または注入を必要とするため、血友病の最も有望な治療法のXNUMXつになりつつあります。 したがって、遺伝子治療に関する教育は、 血栓症および止血に関する国際学会(ISTH)、患者がこの治療のプロセスと利点を理解するために重要です。

臨床試験の安全性と有効性を理解する

遺伝子治療は、血友病患者の欠落している凝固因子をコード化するために、非病原性で複製欠損ウイルスを使用します。 血友病の遺伝子治療では、AAVベクターをデリバリーシステムとして使用します。 このようなベクターは、細胞に入り、核に必要な指示を与える自然な能力を持っており、血友病の患者にとっては、正常な凝固因子の産生をもたらします。

ISTH 2020カンファレンスで発表されたB-AMAZE研究は、形質導入の効率を高めるために改変された第IX因子遺伝子を使用する180つの研究のうちのXNUMXつです。 目標は、血友病の成人患者におけるFLTXNUMXaの単回投与の安全性と有効性を決定することでした。 適応試験の設計により、臨床試験チームはベクターの最適な投与量を決定することができました。 この研究の重要な除外基準は、ベクターに対する中和抗体の存在でした。

XNUMX人の最初の患者に使用された用量範囲は、正常範囲のすぐ下のレベルで第IX因子の発現をもたらしました。 予防的免疫抑制治療の追加は、ベクターへの有害反応を減らすのに役立ちました。

適応試験の設計により、研究者は研究の後続の患者の用量を制御することができました。 それはまた彼らに提供する免疫抑制剤の量を測定する機会を与えました。 その結果、到達者は、適切な用量でFLT180aの単回投与を使用する遺伝子治療治療は、正常範囲内の第IX因子発現をもたらす可能性があると結論付けました。

血友病教育の重要性

血友病教育 遺伝子治療、特にウイルスベクター遺伝子治療の利点について患者とその家族に教えます。 遺伝子治療ウイルスベクターが鍵となる可能性があります 長期的な治療 この生涯にわたる潜在的に致命的な状態のために。

遺伝子治療研究 2020年以降、この治療により血友病患者は因子補充療法を中止できる可能性があることが示されています。 また、出血表現型の修正が可能であることを示しています。 血友病を患っている人々にとって、遺伝子治療は人生を変える治療法であることが証明されるかもしれません。

新しいアデノ随伴ウイルス(AAV)遺伝子治療(FLT180a)は、重度の血友病B(HB)患者で正常なFIX活動レベルを達成します(B-AMAZE研究)

P.チョウダリー1,2、S。Shapiro3、M。Makris4、G。エヴァンス5、S。ボイス6、Kトーク7、G。ドラン8、Uレイス9、M。フィリップス1、A。Riddell1、MR Peralta1、M。Quaye2、E。Tuddenham1、J。Krop10、G。ショート11、S。Kar11、A。Smith11、A。Nathwani12

1キャサリンドーマンディ血友病および血栓症センター、ロイヤルフリーホスピタルNHSファンデーショントラスト、ロンドン、イギリス

2ユニバーシティカレッジロンドン、ロンドン、イギリス

3Oxford Haemophilia&ThrombosisCenterおよびOxfordNIHR BRC、オックスフォード、イギリス

4シェフィールド大学、シェフィールド、イギリス

5ケント&カンタベリー病院、カンタベリー、イギリス

6ユニバーシティホスピタルサウサンプトン、サウサンプトン、イギリス

7ニューカッスルヘモフィリアコンプリヘンシブケアセンター、ニューカッスル、イギリス

8Guy's&St Thomas'NHS Foundation Trust、ロンドン、イギリス

9セントジュードチルドレンズリサーチホスピタル、メンフィス、アメリカ合衆国

10Freeline、Boston、United States

11フリーライン、スティーブニッジ、イギリス

主要なデータポイント

この図は、FLT180aベクター(左パネル)の構成と ビトロ AAVS3キャプシドの形質導入効率(右パネル)。 ベクターは、合理的に設計された合成ヒト肝向性カプシド(AAVS3)、最適化されたイントロンを備えた強力な肝臓特異的プロモーター、およびFIX遺伝子のコドン最適化されたPaduaバリアントで構成されています。 初代肝細胞培養では、AAVS3キャプシドは、次の最も効率的なキャプシドであるAAV4の3倍の形質導入効率を示します。

FLT180aフェーズ1/2試験の主な目的は、中等度から重度の血友病B患者で、肝疾患やAAVS3キャプシドに対する中和抗体を持たない患者のベクターの安全性と有効性を評価することでした。 70〜150%の目標FIX発現レベルを達成するために、2 x 4.5の最低用量の10人の患者から始めて、適応投薬レジメンが利用されました(右パネル)11 血栓症のリスクを最小限に抑えながら、FIX発現を最適化するためにvg / kgおよびその後の用量を調整します。 試験の最終用量3 x 9.75が注入された10人の患者11 vg / kgは、正常範囲内のFIXレベルを達成しています。

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