היפראקטיביות של גורם IX פדובה (R338L) תלויה בפעילות קופקטור גורם VIIIa

היפראקטיביות של גורם IX פדובה (R338L) תלויה בפעילות קופקטור גורם VIIIa

תובנה JCI (06/20/2019) כרך א '. 4, מס '12. סמלסון-ג'ונס, בנימין ג'יי .; פין, ג'ונתן ד .; ג'ורג ', לינדסי א'; ואח '.

וריאנט הגורם ההיפראקטיבי IX פאדובה (FIX-R338L) נבדק במחקרי טיפול גנטיים מוכווני-כבד ויראליים אדנו-קשורים (AAV), המיועדים לכבד לטיפול בחולים עם חולי המופיליה B. וריאנט פעילויות גבוה זה עשוי לאפשר מינון מופחת של הווקטור. יחסית ל- FIX-WT והפוטנציאל להפחתת רעילות כבד הקשורה AAV, תוך מתן תועלת קלינית. עם זאת, מכיוון שהמנגנון הביוכימי של היפראקטיביות של וריאנט זה אינו מוגדר היטב, ישנן שאלות בטיחות הקשורות לקרישה לא מוסדרת והפוטנציאל לסיבוכים תרומבוטיים. המחברים השוו בין חלבונים רקומביננטיים מטוהרים של גרסאות FIX-WT ו- FIX-R338L כדי להעריך את ההבדלים בפעילות אנזימטית וקרישת, הפעלה, הפעלה ותלות קופקטור. תוצאותיהם ממחקרים במערכות מבוססות חלבון מטוהר ופלזמה מציעים ויסות מולקולרי דומה של FIX-R338L ו- FIX-WT, ומראים כי היפראקטיביות FIX-R338L נובעת מאינטראקציה משופרת עם FVIIIa המביאה להפעלת FX מואצת. מנגנון ההפעלה האלסטרוסטית המשופרת של FIXa-R338L על ידי FVIIIa (ביחס ל- FIX-WT) לטובת רווחיות הפונקציה הקשורה לווריאנט זה עוזר להפחית את חששות הבטיחות של סיבוכים תרומבוטיים פוטנציאליים בהקשר של גן המופיליה קלינית מבוסס AAV. לימודי טיפול.

קישור אינטרנט