ההשפעה של חסינות קיימת על הפרמקודינמיקה הלא-קלינית של טיפול גנטי מבוסס AAV5

ההשפעה של חסינות קיימת על הפרמקודינמיקה הלא-קלינית של טיפול גנטי מבוסס AAV5

טיפול מולקולרי: שיטות ופיתוח קליני (06/14/19) כרך א ' 134, עמ '440. לונג, בריאן ר .; סנדזה, קריסטל; הולקום, ג'ניפר; et al.

נתונים ממחקרים פרה-קליניים וקליניים הראו כי נוגדנים מנטרלים קיימים לחלבוני קפסיד הקשורים לנגיף אדנו (AAV) יכולים להגביל את היעילות הטיפולית של טיפול גנטי בתיווך AAV. החוקרים ניתחו באמצעות קופי cynomolgus עם רמות משתנות לפני המינון של נוגדני אנטי AAV ומנטרלי הולכה שאינם נוגדנים, החוקרים ניתחו את הפרמקודינמיקה של העברת גנים בתיווך AAV5 וביטוי טרגן FVIII לאחר טיפול במינון יחיד של valoctocogene roxaparvovec (BMN 270, an וקטור לטיפול גנטי מבוסס AAV5 המקודד FVIII אנוש שנמחק מדומיין B [FVIII-SQ]). התכנון הניסוי כלל 4 קבוצות שונות של קופים בהתבסס על נוכחות או היעדר נוגדנים כולליים של AA5 (TAb) ו / או עיכוב הולכת הולכת AAV5 (TI) שנקבעו במבחן מבוסס תאים. כל בעלי החיים הוחדרו באותה מנה של BMN 270 (6.0 x 1013 vg / kg). נוכחותם של נטרול נוגדנים נגד AAV5 הייתה קשורה להפחתה של כ 75% ב Cmax FVIII-SQ בפלסמה בהשוואה לביקורת שאינה חיסונית. לעומת זאת, נוכחותם של מעכבי הולכת הולכה שאינם נוגדנים לא הייתה קשורה להפחתה ב- FVIII-SQ Cmax ביחס לביקורות. החוקרים דיווחו כי בכמה בעלי חיים עם נוגדני AAV5 מנוטרלים מבעבר היו רמות ביטוי טרנסגן הדומות לחיות בקרה שאינן חיסוניות. בגלל גודל הדגימה הקטן, לא ניתן היה להשיג ספי הכללה לרמות הנוגדנים של AAV5 ו FVIII-SQ בפלזמה שניתן לאתר. הערכה נוספת במחקרים קליניים תעזור לקבוע אם יש סף לרמות הנוגדנים של AAV5 ויעילות טיפולית.

קישור אינטרנט