תוצאות גנום וקטורי לטווח הארוך ותוצאות אימונוגניות של העברת גנים AAV FVIII בהמופיליה דגם כלב

הבהרה מהקונגרס הוירטואלי ISTH 2020

תוצאות גנום וקטורי לטווח הארוך ותוצאות אימונוגניות של העברת גנים AAV FVIII בהמופיליה דגם כלב

תמצית סקירה

פול בייטי¹, צ'ונג-ריאול סיהן², ג'סטין ישידה², עומי מו¹, ברידג'ט ייטס², כריסטין בראון¹, לוריאן הארפל¹, אבי פנדר¹, כריס ב. ראסל², סופיה סרדו אינפיררי¹, ריצ'רד טורס², אנדרו ווינטרבורן³, סילביה פונג², דייוויד ליליקראפ¹

¹המחלקה לפתולוגיה ורפואה מולקולרית, אוניברסיטת קווין, קינגסטון, אונטריו, קנדה.

²פרמצבטיקה ביומרין, נובאטו, קליפורניה, ארה"ב.

³שירותי טיפוח לבעלי חיים, אוניברסיטת קווין, קינגסטון, אונטריו, קנדה.

לא נצפה הבדל משמעותי ב- FVIII: C עם הזמן בבעלי החיים שהגיבו לטיפול (n = 6).

התרשים מסכם את פעילות ה- FVIII בשמונת הכלבים המוזרמים עם כלבים שנמחקו מדומיין B-FVIII (AAV-cFVIII). פעילות ה- FVIII נמדדה בדגימות פלזמה המשומרות בקריאה תוך שימוש במבחני שלב אחד (OSA) וכרומוגניים (CSA), כסטנדרט מאוגד בפלזמה נורמלית של כלבים. ביטוי FVIII קבוע ויציב מכבד נצפה> 8 שנים לאחר עירוי AAV-BDD-cFVIII יחיד אצל 10 מתוך 6 בעלי חיים. הטבלה משווה את התוצאות של OSA ו- CSA, ומדגימה את הערכים הגבוהים יותר של OSA כפי שניתן לראות במחקרים בבני אדם. בהערכות של 8-9 שנים עבור 12 הכלבים שהגיבו, פעילות FVIII: C נעה בין 6% -1.7% (CSA) ו -8.6% -4.4% (OSA).

גרפים מייצגים המראים נוכחות של נוגדנים מנטרלים (NAb) לכלב חודר AAV2 (צהוב), AAV6 (ורוד) ו- AAV8 (ירוק). לא נמצאו נוגדנים מנטרלים בסיסיים של בסיס ההתחלה בכלבי בקרה שלא טופלו (n = 11). התגובה החוצה-תגובתית נצפתה לגבי קפסידים שאינם מינונים בבעלי חיים שטופלו, ולא נצפתה תגובה תגובתית משמעותית ל- AAV5 בכל נקודת זמן שנבדקה. אף על פי שטיטר ה- NAb פחת עם הזמן, נותרה פעילות משמעותית ב- NAb בסוף המחקר, מה שמונע הפוזה מחדש עם אותו סוג סרטי AAV.