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La variante del fattore IX iperattivo di Padova (FIX-R338L) è in fase di valutazione in più studi di terapia genica diretta al fegato con vettore adeno-associato-virale (AAV) per pazienti con emofilia B. Questa variante ad alta attività specifica può consentire un dosaggio ridotto del vettore rispetto a FIX-WT e un ridotto potenziale di epatotossicità correlata all'AAV, pur continuando a fornire benefici clinici. Tuttavia, poiché il meccanismo biochimico dell'iperattività di questa variante non è ben definito, esistono questioni di sicurezza relative alla coagulazione non regolata e al potenziale di complicanze trombotiche. Gli autori hanno confrontato la proteina ricombinante purificata delle varianti FIX-WT e FIX-R338L per valutare le differenze nell'attività enzimatica e di coagulazione, nell'attivazione, nell'inattivazione e nella dipendenza dal cofattore. I loro risultati da studi su proteine ​​purificate e sistemi basati sul plasma suggeriscono una regolazione molecolare simile di FIX-R338L e FIX-WT e dimostrano che l'iperattività di FIX-R338L deriva da un'interazione potenziata con FVIIIa che si traduce in un'attivazione accelerata di FX. Il meccanismo di attivazione allosterica potenziata di FIXa-R338L da parte di FVIIIa (rispetto a FIX-WT) per il guadagno di funzione associato a questa variante aiuta a ridurre i problemi di sicurezza delle potenziali complicanze trombotiche nel contesto del gene dell'emofilia clinica basato sull'AAV B studi terapeutici.

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