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La variante iperattiva del fattore IX di Padova (FIX-R338L) è in fase di valutazione in più studi di terapia genica diretta al fegato con vettore adeno-associato-virale (AAV) per pazienti con emofilia B. Questa variante ad alta attività specifica può consentire una riduzione del dosaggio del vettore rispetto a FIX-WT e ridotto potenziale di epatotossicità correlata ad AAV, pur fornendo benefici clinici. Tuttavia, poiché il meccanismo biochimico dell'iperattività di questa variante non è ben definito, ci sono domande di sicurezza relative alla coagulazione non regolamentata e al potenziale di complicanze trombotiche. Gli autori hanno confrontato le proteine ​​ricombinanti purificate delle varianti FIX-WT e FIX-R338L per valutare le differenze nell'attività enzimatica e di coagulazione, attivazione, inattivazione e dipendenza da cofattore. I loro risultati da studi su sistemi basati su proteine ​​purificate e su plasma suggeriscono una regolazione molecolare simile di FIX-R338L e FIX-WT e dimostrano che l'iperattività di FIX-R338L deriva da una migliore interazione con FVIIIa che si traduce in un'attivazione FX accelerata. Il meccanismo di attivazione allosterica potenziata di FIXa-R338L da parte di FVIIIa (rispetto a FIX-WT) per il guadagno di funzione associato a questa variante aiuta a ridurre i problemi di sicurezza di potenziali complicanze trombotiche nel contesto del gene dell'emofilia B basato su AAV studi di terapia.

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