L'impatto dell'immunità preesistente sulla farmacodinamica non clinica della terapia genica basata su AAV5

L'impatto dell'immunità preesistente sulla farmacodinamica non clinica della terapia genica basata su AAV5

Terapia molecolare: metodi e sviluppo clinico (06/14/19) Vol. 134, P. 440. Long, Brian R .; Sandza, Krystal; Holcomb, Jennifer; et al.

I dati provenienti da studi preclinici e clinici hanno dimostrato che gli anticorpi neutralizzanti preesistenti alle proteine ​​del capside del virus adeno-associati (AAV) possono limitare l'efficacia terapeutica della terapia genica mediata da AAV. Utilizzando scimmie cinofolgiche con livelli pre-dose variabili di anticorpi anti-AAV neutralizzanti e inibitori della trasduzione non anticorpale, i ricercatori hanno analizzato la farmacodinamica del trasferimento genico AAV5 e l'espressione del transgene FVIII dopo il trattamento con una singola dose di valoctocogene roxaparvovec (BMN 270, un Vettore di terapia genica basato su AAV5 che codifica FVIII umano cancellato dal dominio B [FVIII-SQ]). Il progetto sperimentale includeva 4 diversi gruppi di scimmie in base alla presenza o assenza di anticorpi totali AA5 (TAb) e / o inibizione della trasduzione AAV5 rilevabile (TI) determinata in un test basato su cellule. Tutti gli animali sono stati infusi con la stessa dose di BMN 270 (6.0 x 1013 vg / kg). La presenza di anticorpi neutralizzanti anti-AAV5 è stata associata a una riduzione di circa il 75% della Cmax plasmatica di FVIII-SQ rispetto ai controlli non immunitari. Al contrario, la presenza di soli inibitori della trasduzione non anticorpale non era associata a una riduzione della Cmax di FVIII-SQ rispetto ai controlli. Gli autori hanno riferito che diversi animali con preesistenti anticorpi neutralizzanti AAV5 presentavano livelli di espressione del transgene comparabili con animali di controllo non immunitario. A causa delle dimensioni ridotte del campione, non è stato possibile ottenere soglie generalizzabili per i livelli di anticorpi AAV5 e FVIII-SQ rilevabile nel plasma. Un'ulteriore valutazione negli studi clinici aiuterà a determinare se esiste una soglia per i livelli di anticorpi AAV5 e l'efficacia terapeutica.

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