Riepilogo e implicazioni dell'integrazione AAV

Espansioni clonali osservate in 5 su 9 cani con emofilia A infusi con un vettore AAV contenente un transgene del fattore VIII (FVIII). Le espansioni clonali sono indicate dal gene identificato più vicino. Alcune di queste espansioni sono state trovate vicino a geni associati alla tumorigenesi (p. es., la barra verde in Linus era situata vicino a geni Cancellati in Leucemia 2, DLEU2, e simile a DLEU2 DLEU2L).

Conclusioni

• FVIII stabile e sostenuto espresso fino a 10 anni in un modello canino di emofilia A. Un aumento dell'attività del FVIII osservato è stato in 2 cani su 9.
• Espansione clonale osservata con DNA AAV integrato vicino a geni associati al cancro. Meccanismi di potenziale attivazione inserzionale sconosciuti.
• Nessun cane aveva evidenza di tumorigenesi o noduli epatici nonostante i cloni espansi
• Non è chiaro il motivo per cui due cani hanno mostrato un aumento dei livelli di FVIII, ma il modello più semplice potrebbe essere un clone in espansione con il gene FVIII intatto, sebbene questo non sia stato identificato nello studio
• La grande maggioranza dei transgeni codificati da AAV è inattivata dalla mutazione, offrendo un'opportunità di ottimizzazione